RCT Meropenem vs Piperacillin-Tazobactam för definitiv behandling av BSI på grund av Ceftriaxon icke-känsliga Escherichia Coli och Klebsiella Spp. (MERINO)
Randomiserad kontrollerad studie av meropenem versus piperacillin-tazobactam för definitiv behandling av blodomloppsinfektioner på grund av ceftriaxon icke-mottagliga E. Coli och Klebsiella arter.
Inga randomiserade kontrollerade studier (RCT) har ännu utförts som jämför olika behandlingsalternativ för AmpC eller ESBL-producerande Enterobacteriaceae. Under de senaste 10 åren har vi sett en exponentiellt ökande hastighet av karbapenemresistens över hela världen, inklusive Australien och Nya Zeeland. Utredarna behöver omgående data från väldesignade RCT:er för att vägleda läkare i behandlingen av antibiotikaresistenta gramnegativa infektioner. Utredarna står inför en situation där ett vanligt använt antibiotikum för dessa infektioner (meropenem) kan driva karbapenemresistens. Av denna anledning försöker utredarna att jämföra en karbapenemsparande behandling med en karbapenem för behandling av dessa infektioner. Formell utvärdering av säkerhet och effekt av generiska antibiotika vid behandling av infektioner är av enorm klinisk och folkhälsovikt, och ingen formell prövning har ännu genomförts för att ta itu med dessa problem. Det internationella samarbetet mellan team av kliniska forskare, av vilka några är ledande inom sitt område, gör det mycket troligt att resultaten av denna studie kommer att ha en betydande inverkan på klinisk praxis.
Utredarnas hypotes är att piperacillin/tazobactam (en karbapenem-sparande regim) inte är sämre än meropenem (ett allmänt använt karbapenem) för den definitiva behandlingen av blodomloppsinfektioner på grund av tredje generationens cefalosporin-icke-mottagliga E. coli- eller Klebsiella-arter .
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Escherichia coli och Klebsiella spp. är vanliga orsaker till bakteriemi och kan förvärva gener som kodar för beta-laktamaser med utökat spektrum (ESBL) eller AmpC beta-laktamaser (1). ESBL- eller AmpC-producenter är vanligtvis resistenta mot tredje generationens cefalosporiner som ceftriaxon, men mottagliga för karbapenemer (1). Observationsstudier har utförts för att utvärdera antibiotikaval för ESBL-producenter (2-9). I ingen studie har resultatet av behandling för allvarliga infektioner för ESBL-producenter signifikant överträffats av karbapenemer (2-9).
Trots de potentiella fördelarna med karbapenemer för behandling av ceftriaxon icke-känsliga organismer, kan utbredd användning av karbapenemer orsaka selektionstryck som leder till karbapenemresistenta organismer. Detta är ett betydande problem eftersom karbapenem-resistenta organismer behandlas med "sista linjens" antibiotika som kolistin. Vissa nya betalaktamantibiotika och betalaktamashämmare, som är aktiva mot ESBL, AmpC och vissa karbapenemasproducerande organismer, är i avancerad klinisk utveckling (10). Men dessa antibiotika är sannolikt dyra och kan bäst hållas i reserv för infektioner där det inte finns några alternativ. Därför ser vi ett behov av att fastställa effektiviteten av ett generiskt tillgängligt alternativ till karbapenemer för allvarliga infektioner.
ESBL-producenters och AmpC-producenters känslighet för piperacillin/tazobactam är mindre förutsägbar än karbapenemers. ESBL hämmas per definition av betalaktamashämmare som tazobaktam (1). Emellertid kan E. coli eller Klebsiella producera flera beta-laktamastyper av vilka några är resistenta mot hämning av tazobaktam. Dessutom kan förlust av yttre membranprotein i vissa fall bidra till resistens mot tazobaktam. Per definition hämmas inte AmpC av betalaktamashämmare som tazobaktam. Trots dessa begränsningar förblir dock ungefär 50 % eller mer av ceftriaxon icke-känsliga E. coli eller Klebsiellae känsliga in vitro för piperacillin/tazobactam (1).
Inga randomiserade kontrollerade studier har ännu utförts som jämför olika behandlingsalternativ för ceftriaxonresistenta Enterobacteriaceae. Den största observationsstudien med analys efter behandlingsresultat publicerades i februari 2012 av Rodriguez-Bano och kollegor (9). De utförde en post-hoc-analys av sex publicerade kohorter av patienter med bakteriemi på grund av ESBL-producerande E. coli. Två icke-ömsesidigt exklusiva kohorter (empirisk terapi och definitiv terapi) konstruerades och analyserades separat. I båda kohorterna var karbapenemer inte överlägsna beta-laktam/beta-laktamasinhibitorkombinationer (BLBLIC). Specifikt, i den definitiva terapikohorten, var dödligheten efter 30 dagar inte signifikant olika - 9,3% för dem som fick en BLBLIC och 16,7% för dem som fick en karbapenem (p>0,20) (9).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Perth, Australien
- Fiona Stanley Hospital
-
-
New South Wales
-
Shellharbour, New South Wales, Australien
- Shellharbour Hospital (Illawarra Shoalhaven Local Health District)
-
Westmead, New South Wales, Australien, 2145
- Westmead Hospital
-
Wollongong, New South Wales, Australien, 2500
- Wollongong Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australien, 4000
- Brisbane Private Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australien, 4001
- St. Andrew's War Memorial Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australien
- Mater Misericordiae Health Services Brisbane Ltd.
-
Herston, Queensland, Australien, 4029
- Royal Brisbane and Women's Hospital
-
Woolloongabba, Queensland, Australien, 4102
- Princess Alexandra Hospital
-
-
Victoria
-
Clayton, Victoria, Australien, 3168
- Monash Health
-
East Melbourne, Victoria, Australien, 3002
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
Geelong, Victoria, Australien, 3220
- Barwon Health
-
Melbourne, Victoria, Australien, 3004
- The Alfred Hospital
-
-
Western Australia
-
Perth, Western Australia, Australien, 6000
- Royal Perth Hospital
-
-
-
-
-
Bologna, Italien
- Teaching Hospital - Sant'Orsola Malpighi
-
Milan, Italien
- Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "L. Sacco". Azienda Ospedaliera - Polo Universitario
-
Rome, Italien
- Catholic University Rome
-
Rome, Italien
- "Sapienza" University of Rome
-
Sanremo, Italien
- Sanremo Hospital
-
Udine, Italien
- Santa Maria Misericorida University Hospital
-
-
-
-
-
Istanbul, Kalkon
- İstanbul Medipol Üniversitesi Medipol Mega Hastaneler Kompleksi (Medipol Mega Hospitals Complex)
-
-
-
-
-
Toronto, Kanada
- Sunnybrook Research Institute
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon
- The American University of Beirut
-
-
-
-
-
Papatoetoe, Nya Zeeland, 2025
- Middlemore Hospital
-
Westlake, Nya Zeeland, 0622
- The North Shore Hospital
-
-
-
-
-
Dammam, Saudiarabien
- King Fahad Specialist Hospital
-
Riyadh, Saudiarabien
- King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, King Abdulaziz Medical City
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore, 119074
- National University Hospital
-
Singapore, Singapore, 308433
- Tan Tock Seng Hospital
-
-
-
-
-
Cape Town, Sydafrika
- Groote Schuur Hospital
-
Johannesburg, Sydafrika
- Charlotte Maxeke Johannesberg Academic Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Blodströmsinfektion med E. coli eller Klebsiella spp. med bevisad icke-känslighet för tredje generationens cefalosporiner och mottaglighet för meropenem och piperacillin-tazobactam från minst en blododling. Detta kommer att bestämmas i enlighet med laboratoriemetoder och känslighetsbrytpunkter definierade av EUCAST-standarder (www. eucast.org). Bakterieidentifiering till artnivå kommer att utföras med standardlaboratoriemetoder (t.ex. MALDI-TOF) och känslighetstestning (t.ex. Vitek2)
- Det har inte gått mer än 72 timmar sedan den första positiva blododlingsinsamlingen.
- Patienten är 18 år och äldre
- Patienten eller godkänd ombud kan ge informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Patienten förväntas inte överleva mer än 4 dagar
- Patient allergisk mot penicillin eller karbapenem
- Patient med signifikant polymikrobiell bakteriemi (det vill säga en grampositiv hudförorening i en uppsättning blodkulturer anses inte som signifikant polymikrobiell bakteriemi).
- Behandling är inte i syfte att bota infektionen (det vill säga palliativ vård är ett undantag).
- Graviditet eller amning.
- Användning av samtidiga antimikrobiella medel under de första 4 dagarna efter inskrivningen med känd aktivitet mot gramnegativa bakterier (förutom trimetoprim/sulfametoxazol kan fortsätta som Pneumocystis-profylax).
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Meropenem
Meropenem 1g adm var 8:e timme IV upp till studiedag 4.
|
Meropenem är ett antibakteriellt karbapenem som används för behandling av allvarliga infektioner hos patienter.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Piperacillin-tazobactam kombinationsprodukt
Piperacillin/tazobactam 4,5 g adm var 6:e timme IV upp till studiedag 4.
|
Piperacillin-tazobactam används för behandling av patienter med systemiska och/eller lokala bakterieinfektioner.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dödlighet vid 30 dagar
Tidsram: 30 dagar
|
För att jämföra 30-dagarsdödligheten efter blodomloppsinfektion av piperacillin/tazobactam och meropenem.
|
30 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dags för klinisk och mikrobiologisk lösning av infektion
Tidsram: på eller före studiedag 4
|
definieras som antal dagar från randomisering till upplösning av feber (temperatur > 38,0o C) och leukocytos (antal vita blodkroppar >12x109/L) PLUS sterilisering av blodkulturer.
|
på eller före studiedag 4
|
|
Klinisk och mikrobiologisk framgång
Tidsram: dag 4
|
definieras som överlevnad PLUS upplösning av feber och leukocytos PLUS sterilisering av blodkulturer
|
dag 4
|
|
Mikrobiologisk upplösning av infektion
Tidsram: dag 4
|
definieras som sterilitet hos blodkulturer som samlats in på eller före dag 4
|
dag 4
|
|
Mikrobiologiskt återfall
Tidsram: dag 30
|
definieras som tillväxt av en meropenemresistent gramnegativ bacillu från alla kliniska prov som tagits eller ett positivt avföringstest (enligt lokala laboratoriediagnostiska procedurer) för C. difficile, från dag 4 av studieläkemedlets administrering till dag 30
|
dag 30
|
|
Superinfektion med en karbapenem- eller piperacillin-tazobactam-resistent organism eller Clostridium Difficile
Tidsram: dag 30
|
Att jämföra risken för superinfektion med en karbapenemresistent organism med varje kur.
|
dag 30
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: David L Paterson, MD, PhD, UQCCR, RBWH
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, Mo Y, Lee TH, Yilmaz M, Alenazi TH, Arabi Y, Falcone M, Bassetti M, Righi E, Rogers BA, Kanj S, Bhally H, Iredell J, Mendelson M, Boyles TH, Looke D, Miyakis S, Walls G, Al Khamis M, Zikri A, Crowe A, Ingram P, Daneman N, Griffin P, Athan E, Lorenc P, Baker P, Roberts L, Beatson SA, Peleg AY, Harris-Brown T, Paterson DL; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network (ASID-CRN). Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994. doi: 10.1001/jama.2018.12163. Erratum In: JAMA. 2019 Jun 18;321(23):2370.
- Harris PN, Peleg AY, Iredell J, Ingram PR, Miyakis S, Stewardson AJ, Rogers BA, McBryde ES, Roberts JA, Lipman J, Athan E, Paul SK, Baker P, Harris-Brown T, Paterson DL. Meropenem versus piperacillin-tazobactam for definitive treatment of bloodstream infections due to ceftriaxone non-susceptible Escherichia coli and Klebsiella spp (the MERINO trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015 Jan 27;16:24. doi: 10.1186/s13063-014-0541-9.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom
- Inflammation
- Sepsis
- Infektioner
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Enzyminhibitorer
- Antibakteriella medel
- beta-laktamas hämmare
- Meropenem
- Piperacillin
- Tazobaktam
- Piperacillin, Tazobactam Läkemedelskombination
Andra studie-ID-nummer
- ACTRN12613000532707
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .