Studie for å vurdere effekten av AZD9291 på blodnivåene av simvastatin hos pasienter med EGFRm+ NSCLC

For inkludering i studien bør pasienten oppfylle følgende kriterier:

1. Mann eller kvinne, minst 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftelsesdiagnose av NSCLC.
3. Radiologisk dokumentasjon av sykdomsprogresjon under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR TKI, f.eks. gefitinib, afatinib eller erlotinib. I tillegg kan andre terapilinjer ha blitt gitt. Alle pasienter må ha dokumentert radiologisk progresjon på den siste behandlingen som ble gitt før de meldte seg inn i studien.
4. Bekreftelse på at svulsten har en EGFR-mutasjon kjent for å være assosiert med EGFR TKI-sensitivitet (inkludert G719X, ekson 19-sletting, L858R, L861Q).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 uten forverring de siste 2 ukene (vedlegg G).
6. Pasienter må ha en forventet levealder på ≥12 uker som beregnet på tidspunktet for screening.
7. Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er fertile, eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening: Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger; kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen; dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
8. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom, inntil 6 måneder etter siste studiemedisin ble tatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen studie med IP i løpet av de siste 14 dagene (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes).
2. Behandling med ett av følgende: Behandling med en EGFR TKI (f.eks. erlotinib eller gefitinib) innen 8 dager eller ca. 5 x halveringstid, avhengig av hva som er lengst, av den første dosen av studiebehandlingen; enhver cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller andre kreftmedisiner fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 14 dager etter den første dosen; større operasjon (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen; strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke etter første dose studiebehandling, med unntak av pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt som må fullføres innen 4 uker av den første dosen; pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de får den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente hemmere av CYP3A4 (minst 1 uke før) og potente induktorer av CYP3A4 (minst 3 uker før). Alle pasienter må unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente induserende/hemmende effekter på CYP3A4.
3. Eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 ved oppstart av studiebehandlingen med unntak av alopecia og grad 2, tidligere platinaterapirelatert nevropati.
4. Ethvert inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter som inneholder grapefrukt eller Sevilla-appelsiner innen 7 dager etter den første administrasjonen av IP frem til den endelige PK-prøven på dag 32 i del A.
5. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling.
6. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter PIs mening gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og HIV. Screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig.
7. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier: ANC <1,5 x 10^9/L; blodplateantall <100 x 10^9/L; hemoglobin <90 g/l; ALT >2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser; Aspartataminotransferase (AST) >2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser; total bilirubin >1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser; kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN.
8. Enhver av følgende hjertekriterier: gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias korreksjonsfaktor (QTcF) >470 msek oppnådd fra 3 EKG; eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek; noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet .
9. Pasienter som ikke kan svelge oral medisin eller pasienter med GI-forstyrrelser eller betydelig GI-reseksjon som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av AZD9291.
10. Tidligere medisinsk historie med ILD, medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv ILD.
11. Kvinner som ammer.
12. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor AZD9291, simvastatin eller noen av hjelpestoffene i produktene.
13. Samtidig medisinering kontraindisert for bruk med simvastatin på grunn av legemiddelinteraksjon assosiert med økt risiko for rabdomyolyse (inkludert, men ikke begrenset til): itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere, f.eks. , danazol, gemfibrozil, amiodaron, amlodipin.
14. 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl koenzym A (HMG-CoA)-reduktasehemmere, som lovastatin og simvastatin.
15. For valgfri genetisk forskning: Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller ikke-leukocytt-utarmet fullblodtransfusjon innen 120 dager etter datoen for den genetiske prøven.