Исследование по оценке влияния AZD9291 на уровни симвастатина в крови у пациентов с EGFRm+ НМРЛ

Для включения в исследование пациент должен соответствовать следующим критериям:

1. Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет.
2. Гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза НМРЛ.
3. Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания во время предыдущего непрерывного лечения ИТК EGFR, например, гефитиниба, афатиниба или эрлотиниба. Кроме того, могут быть назначены другие линии терапии. У всех пациентов должно быть задокументировано рентгенологическое прогрессирование после последнего лечения до включения в исследование.
4. Подтверждение того, что опухоль содержит мутацию EGFR, которая, как известно, связана с чувствительностью к TKI EGFR (включая G719X, делецию экзона 19, L858R, L861Q).
5. Состояние показателей Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 без ухудшения в течение предыдущих 2 недель (Приложение G).
6. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥12 недель по оценке на момент скрининга.
7. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге: Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных процедур; женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения; документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
8. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т. е. презервативы, в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Участие в другом исследовании с ИП в течение последних 14 дней (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых агентов).
2. Лечение любым из следующих препаратов: лечение ИТК EGFR (например, эрлотиниб или гефитиниб) в течение 8 дней или прибл. 5-кратный период полувыведения, в зависимости от того, что больше, первой дозы исследуемого препарата; любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 14 дней после первой дозы; обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата; лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 1 недели после первой дозы исследуемого лечения, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или с широким полем облучения, которое должно быть завершено в течение 4 недель первой дозы; пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, известные как мощные ингибиторы CYP3A4 (по крайней мере за 1 неделю) и мощные индукторы CYP3A4 (по крайней мере за 3 недели). Все пациенты должны избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известным индуцирующим/ингибирующим действием на CYP3A4.
3. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2 степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией платиной.
4. Любой прием грейпфрутов, грейпфрутового сока, апельсинов севильи, мармелада из апельсинов севильи или других продуктов, содержащих грейпфруты или апельсины севильи, в течение 7 дней после первого введения ИП до окончательного сбора проб ФК на 32-й день части A.
5. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, стабильного состояния и отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению ИП, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и ВИЧ. Скрининг на хронические состояния не требуется.
7. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей: ANC <1,5 x 10^9/л; количество тромбоцитов <100 x 10^9/л; гемоглобин <90 г/л; АЛТ >2,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или >5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза превышает ВГН, если нет явных метастазов в печень, или более чем в 5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печени; общий билирубин >1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печень или >3 раза выше ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени; креатинин >1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.
8. Любой из следующих кардиологических критериев: средний скорректированный интервал QT в покое, скорректированный на частоту сердечных сокращений с использованием поправочного коэффициента Фридериции (QTcF)> 470 мс, полученный из 3 ЭКГ; любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс; любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT .
9. Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты, или пациенты с желудочно-кишечными расстройствами или значительной резекцией ЖКТ, могут препятствовать всасыванию AZD9291.
10. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
11. Женщины, кормящие грудью.
12. Пациенты с известной гиперчувствительностью к AZD9291, симвастатину или любому из вспомогательных веществ продуктов.
13. Сопутствующие препараты противопоказаны к применению с симвастатином из-за взаимодействия с другими препаратами, связанного с повышенным риском рабдомиолиза (включая, но не ограничиваясь): итраконазол, кетоконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), нефазодон, циклоспорин. , даназол, гемфиброзил, амиодарон, амлодипин.
14. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А (ГМГ-КоА)-редуктазы, такие как ловастатин и симвастатин.
15. Для необязательного генетического исследования: предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.