Étude pour évaluer l'effet de l'AZD9291 sur les taux sanguins de simvastatine chez les patients atteints de CPNPC EGFRm+

Pour être inclus dans l'étude, le patient doit remplir les critères suivants :

1. Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans.
2. Diagnostic de confirmation histologique ou cytologique du NSCLC.
3. Documentation radiologique de la progression de la maladie lors d'un précédent traitement continu avec un TKI EGFR, par exemple gefitinib, afatinib ou erlotinib. De plus, d'autres lignes de thérapie peuvent avoir été données. Tous les patients doivent avoir une progression radiologique documentée lors du dernier traitement administré avant de s'inscrire à l'étude.
4. Confirmation que la tumeur abrite une mutation EGFR connue pour être associée à la sensibilité à l'EGFR TKI (y compris G719X, suppression de l'exon 19, L858R, L861Q).
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes (annexe G).
6. Les patients doivent avoir une espérance de vie de ≥ 12 semaines telle qu'estimée au moment du dépistage.
7. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer, ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage : Post-ménopause défini comme âgé de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausiques si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et de FSH dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ; documentation de la stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas la ligature des trompes.
8. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs, jusqu'à 6 mois après la prise du dernier médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude avec un IP au cours des 14 derniers jours (ou une période plus longue selon les caractéristiques définies des agents utilisés).
2. Traitement avec l'un des éléments suivants : Traitement avec un TKI EGFR (par exemple, erlotinib ou gefitinib) dans les 8 jours ou env. 5 x la demi-vie, selon la plus longue des deux, de la première dose du traitement à l'étude ; toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou autres médicaments anticancéreux d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 14 jours suivant la première dose ; chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude ; radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans la semaine suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement qui doit être complété dans les 4 semaines de la première dose ; les patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (au moins 1 semaine avant) et de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant). Tous les patients doivent éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs/inhibiteurs connus sur le CYP3A4.
3. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et du grade 2, neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure.
4. Toute consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse, d'oranges de Séville, de marmelade d'oranges de Séville ou d'autres produits contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville dans les 7 jours suivant la première administration de l'IP jusqu'au prélèvement final de l'échantillon PK au jour 32 de la partie A.
5. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
6. Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'IP, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le VIH. Dépistage des maladies chroniques non requis.
7. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes : ANC <1,5 x 10^9/L ; numération plaquettaire <100 x 10^9/L ; hémoglobine <90 g/L ; ALT > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques ; Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques ; bilirubine totale > 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques ; créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN.
8. L'un des critères cardiaques suivants : intervalle QT moyen corrigé au repos corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide du facteur de correction de Fridericia (QTcF) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG ; toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 msec ; tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT .
9. Patients incapables d'avaler des médicaments oraux ou patients présentant des troubles gastro-intestinaux ou une résection gastro-intestinale importante susceptible d'interférer avec l'absorption de l'AZD9291.
10. Antécédents médicaux de PID, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de PID cliniquement active.
11. Les femmes qui allaitent.
12. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'AZD9291, à la simvastatine ou à l'un des excipients des produits.
13. Médicaments concomitants contre-indiqués avec la simvastatine en raison d'une interaction médicamenteuse associée à un risque accru de rhabdomyolyse (y compris, mais sans s'y limiter) : itraconazole, kétoconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., nelfinavir), néfazodone, cyclosporine , danazol, gemfibrozil, amiodarone, amlodipine.
14. Inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl coenzyme A (HMG-CoA)-réductase, tels que la lovastatine et la simvastatine.
15. Pour la recherche génétique facultative : greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou transfusion de sang total non appauvri en leucocytes dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique.