Estudio para evaluar el efecto de AZD9291 sobre los niveles sanguíneos de simvastatina en pacientes con CPNM EGFRm+

Para su inclusión en el estudio el paciente debe cumplir los siguientes criterios:

1. Hombre o mujer, mayor de 18 años.
2. Diagnóstico de confirmación histológica o citológica de NSCLC.
3. Documentación radiológica de la progresión de la enfermedad durante un tratamiento previo continuo con un EGFR TKI, por ejemplo, gefitinib, afatinib o erlotinib. Además, es posible que se hayan administrado otras líneas de terapia. Todos los pacientes deben tener progresión radiológica documentada en el último tratamiento administrado antes de inscribirse en el estudio.
4. Confirmación de que el tumor alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad a TKI de EGFR (incluidos G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q).
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores (Apéndice G).
6. Los pacientes deben tener una esperanza de vida de ≥12 semanas según lo estimado en el momento de la selección.
7. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil, o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección: Posmenopáusicas definido como mayor de 50 años y amenorreico durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución; documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
8. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, preservativos, hasta 6 meses después de haber tomado el último fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio con IP durante los últimos 14 días (o un período mayor dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados).
2. Tratamiento con cualquiera de los siguientes: Tratamiento con un TKI de EGFR (p. ej., erlotinib o gefitinib) en un plazo de 8 días o aprox. 5 veces la vida media, la que sea mayor, de la primera dosis del tratamiento del estudio; cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros medicamentos contra el cáncer de un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis; cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de 1 semana de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación a más del 30% de la médula ósea o con un campo de radiación amplio que debe completarse dentro de 4 semanas de la primera dosis; pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4 (al menos 1 semana antes) e inductores potentes de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes). Todos los pacientes deben evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores/inhibidores conocidos sobre CYP3A4.
3. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que CTCAE Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio con la excepción de alopecia y Grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
4. Cualquier ingesta de pomelo, jugo de pomelo, naranjas de Sevilla, mermelada de naranja de Sevilla u otros productos que contengan pomelo o naranjas de Sevilla dentro de los 7 días de la primera administración de la PI hasta la recolección final de la muestra FC el día 32 de la Parte A.
5. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que en opinión del PI hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o una infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C, y el VIH. No se requiere detección de enfermedades crónicas.
7. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: ANC <1.5 x 10^9/L; recuento de plaquetas <100 x 10^9/L; hemoglobina <90 g/L; ALT >2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas; Aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas; bilirrubina total >1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas; creatinina >1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina <50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el LSN.
8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: intervalo QT medio corregido en reposo corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el factor de corrección de Fridericia (QTcF) >470 mseg obtenido de 3 ECG; cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg; cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT .
9. Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales o pacientes con trastornos GI o resección GI significativa que probablemente interfiera con la absorción de AZD9291.
10. Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
11. Mujeres que están amamantando.
12. Pacientes con hipersensibilidad conocida a AZD9291, simvastatina o cualquiera de los excipientes de los productos.
13. Medicamentos concomitantes contraindicados para su uso con simvastatina debido a la interacción farmacológica asociada con un mayor riesgo de rabdomiolisis (incluidos, entre otros): itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir), nefazodona, ciclosporina , danazol, gemfibrozilo, amiodarona, amlodipino.
14. Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, como lovastatina y simvastatina.
15. Para investigación genética opcional: Trasplante alogénico de médula ósea anterior o transfusión de sangre completa sin leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.