Studie ter beoordeling van het effect van AZD9291 op de bloedspiegels van simvastatine bij patiënten met EGFRm+ NSCLC

Voor opname in het onderzoek moet de patiënt aan de volgende criteria voldoen:

1. Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud.
2. Histologische of cytologische bevestiging van de diagnose van NSCLC.
3. Radiologische documentatie van ziekteprogressie tijdens een eerdere continue behandeling met een EGFR TKI, bijv. Gefitinib, afatinib of erlotinib. Bovendien kunnen andere therapielijnen zijn gegeven. Alle patiënten moeten gedocumenteerde radiologische progressie hebben bij de laatste toegediende behandeling voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
4. Bevestiging dat de tumor een EGFR-mutatie herbergt waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR TKI-gevoeligheid (inclusief G719X, exon 19-deletie, L858R, L861Q).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken (bijlage G).
6. Patiënten moeten een levensverwachting van ≥12 weken hebben, zoals geschat op het moment van screening.
7. Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als ze zwanger kunnen worden, of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening: Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling; documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
8. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie, dwz condooms, te gebruiken tot 6 maanden nadat het laatste onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een andere studie met een IP gedurende de laatste 14 dagen (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen).
2. Behandeling met een van de volgende: Behandeling met een EGFR TKI (bijv. erlotinib of gefitinib) binnen 8 dagen of ca. 5 x de halfwaardetijd, welke van de twee het langst is, van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; alle cytotoxische chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen of andere geneesmiddelen tegen kanker van een eerder behandelingsregime of klinische studie binnen 14 dagen na de eerste dosis; grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld die binnen 4 weken moet worden voltooid van de eerste dosis; patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn (minstens 1 week ervoor) en krachtige inductoren van CYP3A4 (minstens 3 weken ervoor). Alle patiënten moeten gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 induceren/remmen, vermijden.
3. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2, eerdere aan platinatherapie gerelateerde neuropathie.
4. Elke inname van grapefruit, pompelmoessap, Sevilla-sinaasappelen, Sevilla-sinaasappelmarmelade of andere producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten binnen 7 dagen na de eerste toediening van de IP tot de laatste PK-monsterafname op dag 32 van deel A.
5. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
6. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, inclusief ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de PI onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C, en hiv. Screening op chronische aandoeningen niet nodig.
7. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden: ANC <1,5 x 10^9/L; aantal bloedplaatjes <100 x 10^9/L; hemoglobine <90 g/L; ALAT >2,5 keer ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn; Aspartaataminotransferase (ASAT) >2,5 keer ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn; totaal bilirubine >1,5 keer ULN als er geen levermetastasen zijn of >3 keer ULN als er gedocumenteerd syndroom van Gilbert is (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen; creatinine > 1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is.
8. Een van de volgende cardiale criteria: gemiddelde in rust gecorrigeerde QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's correctiefactor (QTcF) >470 msec verkregen uit 3 ECG's; alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec; alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdig toegediende medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt .
9. Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken of patiënten met gastro-intestinale aandoeningen of significante gastro-intestinale resectie die waarschijnlijk de absorptie van AZD9291 verstoren.
10. Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
11. Vrouwen die borstvoeding geven.
12. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor AZD9291, simvastatine of een van de hulpstoffen van de producten.
13. Gelijktijdige medicatie gecontra-indiceerd voor gebruik met simvastatine vanwege geneesmiddelinteractie geassocieerd met een verhoogd risico op rabdomyolyse (inclusief, maar niet beperkt tot): itraconazol, ketoconazol, posaconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, HIV-proteaseremmers (bijv. nelfinavir), nefazodon, ciclosporine , danazol, gemfibrozil, amiodaron, amlodipine.
14. 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl co-enzym A (HMG-CoA)-reductaseremmers, zoals lovastatine en simvastatine.
15. Voor optioneel genetisch onderzoek: Eerdere allogene beenmergtransplantatie of niet-leukocyten-gedepleteerde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.