Studie zur Bewertung der Wirkung von AZD9291 auf die Blutspiegel von Simvastatin bei Patienten mit EGFRm+ NSCLC

Für die Aufnahme in die Studie sollte der Patient folgende Kriterien erfüllen:

1. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.
2. Histologische oder zytologische Bestätigungsdiagnose von NSCLC.
3. Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs während einer vorherigen kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI, z. B. Gefitinib, Afatinib oder Erlotinib. Darüber hinaus können andere Therapielinien gegeben worden sein. Alle Patienten müssen eine dokumentierte radiologische Progression bei der letzten verabreichten Behandlung vor der Aufnahme in die Studie aufweisen.
4. Bestätigung, dass der Tumor eine EGFR-Mutation enthält, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist (einschließlich G719X, Exon 19-Deletion, L858R, L861Q).
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen (Anhang G).
6. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.
7. Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder einen Hinweis auf nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen: Postmenopausal definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen; Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und deren LH- und FSH-Spiegel für die Institution im postmenopausalen Bereich liegen; Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
8. Männliche Patienten sollten bereit sein, bis 6 Monate nach Einnahme des letzten Studienmedikaments Barriereverhütungsmittel, dh Kondome, zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen Studie mit einem IP während der letzten 14 Tage (oder eines längeren Zeitraums, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Mittel).
2. Behandlung mit einem der folgenden: Behandlung mit einem EGFR-TKI (z. B. Erlotinib oder Gefitinib) innerhalb von 8 Tagen oder ca. 5 x Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert länger ist, der ersten Dosis des Studienmedikaments; jede zytotoxische Chemotherapie, Prüfsubstanzen oder andere Krebsmedikamente aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis; größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Palliation innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das innerhalb von 4 Wochen abgeschlossen sein muss der ersten Dosis; Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden), die als starke Inhibitoren von CYP3A4 (mindestens 1 Woche zuvor) und starke Induktoren von CYP3A4 (mindestens 3 Wochen zuvor) bekannt sind. Alle Patienten müssen die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter induzierender/hemmender Wirkung auf CYP3A4 vermeiden.
3. Jegliche ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger Platintherapie-assoziierter Neuropathie.
4. Jede Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des IP bis zur endgültigen PK-Probenentnahme an Tag 32 von Teil A.
5. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, sofern nicht asymptomatisch, stabil und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide erforderlich.
6. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des PI für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und HIV. Screening auf chronische Erkrankungen nicht erforderlich.
7. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte: ANC <1,5 x 10^9/L; Thrombozytenzahl <100 x 10^9/L; Hämoglobin < 90 g/L; ALT > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen; Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.
8. Eines der folgenden Herzkriterien: mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung des Fridericia-Korrekturfaktors (QTcF) > 470 ms, erhalten aus 3 EKGs; alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms; alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder andere Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern .
9. Patienten, die keine orale Medikation schlucken können, oder Patienten mit GI-Erkrankungen oder signifikanter GI-Resektion, die wahrscheinlich die Resorption von AZD9291 beeinträchtigen.
10. Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
11. Frauen, die stillen.
12. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen AZD9291, Simvastatin oder einen der Hilfsstoffe der Produkte.
13. Begleitmedikation, die für die Anwendung mit Simvastatin kontraindiziert ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen, die mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko einhergehen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf): Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Nefazodon, Cyclosporin , Danazol, Gemfibrozil, Amiodaron, Amlodipin.
14. 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitoren wie Lovastatin und Simvastatin.
15. Für optionale genetische Forschung: Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.