Studio per valutare l'effetto di AZD9291 sui livelli ematici di simvastatina in pazienti con NSCLC EGFRm+

Per l'inclusione nello studio, il paziente deve soddisfare i seguenti criteri:

1. Maschio o femmina, di età non inferiore a 18 anni.
2. Diagnosi di conferma istologica o citologica di NSCLC.
3. Documentazione radiologica della progressione della malattia durante un precedente trattamento continuo con un TKI dell'EGFR, ad esempio gefitinib, afatinib o erlotinib. Inoltre, potrebbero essere state somministrate altre linee di terapia. Tutti i pazienti devono aver documentato la progressione radiologica dell'ultimo trattamento somministrato prima dell'arruolamento nello studio.
4. Conferma che il tumore ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità TKI dell'EGFR (incluso G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q).
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti (Appendice G).
6. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di ≥12 settimane come stimato al momento dello screening.
7. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se in età fertile, o devono avere evidenza di potenziale non gravidanza soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening: Post-menopausa definita come di età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione; documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.
8. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera, ovvero preservativi, fino a 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultimo farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio con un IP negli ultimi 14 giorni (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati).
2. Trattamento con uno dei seguenti: Trattamento con un TKI dell'EGFR (ad es. erlotinib o gefitinib) entro 8 giorni o ca. 5 volte l'emivita, qualunque sia la più lunga, della prima dose del trattamento in studio; qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni dalla prima dose; chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio; radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni che devono essere completate entro 4 settimane della prima dose; pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima). Tutti i pazienti devono evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori/inibitori del CYP3A4.
3. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al Grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di alopecia e Grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
4. Qualsiasi assunzione di pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, marmellata di arance di Siviglia o altri prodotti contenenti pompelmo o arance di Siviglia entro 7 giorni dalla prima somministrazione dell'IP fino alla raccolta finale del campione farmacocinetico il Giorno 32 della Parte A.
5. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata e diatesi emorragiche attive, che a parere del PI renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa epatite B, epatite C e HIV. Screening per condizioni croniche non richiesto.
7. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio: ANC <1,5 x 10^9/L; conta piastrinica <100 x 10^9/L; emoglobina <90 g/L; ALT >2,5 volte l'ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche; Aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche; bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche; creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.
8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: intervallo QT medio corretto a riposo corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il fattore di correzione di Fridericia (QTcF) >470 msec ottenuto da 3 ECG; qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec; qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT .
9. Pazienti incapaci di deglutire farmaci per via orale o pazienti con disturbi gastrointestinali o resezione gastrointestinale significativa che potrebbero interferire con l'assorbimento di AZD9291.
10. Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
11. Donne che allattano.
12. Pazienti con nota ipersensibilità all'AZD9291, alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei prodotti.
13. Farmaci concomitanti controindicati per l'uso con simvastatina a causa dell'interazione farmacologica associata ad un aumentato rischio di rabdomiolisi (inclusi, ma non limitati a): itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (p. es., nelfinavir), nefazodone, ciclosporina , danazolo, gemfibrozil, amiodarone, amlodipina.
14. Inibitori del 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA)-reduttasi, come lovastatina e simvastatina.
15. Per la ricerca genetica facoltativa: precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.