Undersøgelse for at vurdere effekten af ​​AZD9291 på blodniveauerne af simvastatin hos patienter med EGFRm+ NSCLC

For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienten opfylde følgende kriterier:

1. Mand eller kvinde, mindst 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftelsesdiagnose af NSCLC.
3. Radiologisk dokumentation af sygdomsprogression under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR TKI, fx gefitinib, afatinib eller erlotinib. Derudover kan der være givet andre behandlingslinjer. Alle patienter skal have dokumenteret radiologisk progression på den sidste behandling, der blev administreret, inden de tilmeldes undersøgelsen.
4. Bekræftelse af, at tumoren rummer en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med EGFR TKI-følsomhed (inklusive G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger (bilag G).
6. Patienter skal have en forventet levetid på ≥12 uger som anslået på screeningstidspunktet.
7. Kvinderne skal bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening: Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenorrhoe i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger; kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen; dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
8. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer, indtil 6 måneder efter sidste undersøgelsesmedicin er taget.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagelse i en anden undersøgelse med en IP inden for de sidste 14 dage (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler).
2. Behandling med et af følgende: Behandling med en EGFR TKI (f.eks. erlotinib eller gefitinib) inden for 8 dage eller ca. 5 x halveringstid, alt efter hvad der er længst, af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller andre anticancerlægemidler fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage efter den første dosis; større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter den første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt, som skal afsluttes inden for 4 uger af den første dosis; patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe med at bruge før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere af CYP3A4 (mindst 1 uge før) og potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før). Alle patienter skal undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendt inducerende/hæmmende virkning på CYP3A4.
3. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE Grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandling med undtagelse af alopeci og Grad 2, tidligere platinterapi relateret neuropati.
4. Ethvert indtag af grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner inden for 7 dage efter den første administration af IP indtil den endelige PK-prøvesamling på dag 32 i del A.
5. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
6. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter PI's mening gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og HIV. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
7. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier: ANC <1,5 x 10^9/L; blodpladetal <100 x 10^9/L; hæmoglobin <90 g/l; ALT >2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser; Aspartataminotransferase (AST) >2,5 gange ULN, hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN i nærvær af levermetastaser; total bilirubin >1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 gange ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser; kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN.
8. Ethvert af følgende hjertekriterier: gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) >470 msek opnået fra 3 EKG'er; enhver klinisk vigtig abnormitet i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek; alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet .
9. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin, eller patienter med GI-lidelser eller signifikant GI-resektion, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​AZD9291.
10. Tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.
11. Kvinder, der ammer.
12. Patienter med kendt overfølsomhed over for AZD9291, simvastatin eller et eller flere af hjælpestofferne i produkterne.
13. Samtidig medicin kontraindiceret til brug med simvastatin på grund af lægemiddelinteraktion forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse (inklusive, men ikke begrænset til): itraconazol, ketoconazol, posaconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks., cyclo-nelodoneavir), , danazol, gemfibrozil, amiodaron, amlodipin.
14. 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzym A (HMG-CoA)-reduktasehæmmere, såsom lovastatin og simvastatin.
15. Til valgfri genetisk forskning: Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøvetagning.