Studie k posouzení účinku AZD9291 na krevní hladiny simvastatinu u pacientů s EGFRm+ NSCLC

Pro zařazení do studie by měl pacient splňovat následující kritéria:

1. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.
2. Histologické nebo cytologické potvrzení diagnózy NSCLC.
3. Radiologická dokumentace progrese onemocnění při předchozí kontinuální léčbě EGFR TKI, např. gefitinib, afatinib nebo erlotinib. Kromě toho mohly být podávány další linie terapie. Všichni pacienti musí mít zdokumentovanou radiologickou progresi při poslední léčbě podané před zařazením do studie.
4. Potvrzení, že nádor obsahuje mutaci EGFR, o které je známo, že je spojena s citlivostí EGFR TKI (včetně G719X, delece exonu 19, L858R, L861Q).
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů (příloha G).
6. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥12 týdnů, jak se odhaduje v době screeningu.
7. Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření a musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu: Postmenopauzální definováno jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčebných postupů; ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro zařízení; dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
8. Pacienti mužského pohlaví by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy, do 6 měsíců po užití posledního studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné studii s IP během posledních 14 dnů (nebo delší období v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
2. Léčba kterýmkoli z následujících: Léčba pomocí EGFR TKI (např. erlotinib nebo gefitinib) během 8 dnů nebo přibližně. 5 x poločas první dávky hodnocené léčby, podle toho, který je delší; jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo jiná protinádorová léčiva z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie do 14 dnů od první dávky; velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby; radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne od první dávky studijní léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření do více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, které musí být dokončeno do 4 týdnů první dávky; pacienti, kteří v současné době užívají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky hodnocené léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4 (nejméně 1 týden předtím) a silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím). Všichni pacienti se musí vyvarovat současného užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními/inhibičními účinky na CYP3A4.
3. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie související s předchozí terapií platinou.
4. Jakýkoli příjem grapefruitu, grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů, marmelády sevillských pomerančů nebo jiných produktů obsahujících grapefruit nebo sevillské pomeranče během 7 dnů od prvního podání IP až do konečného odběru PK vzorku 32. dne části A.
5. Komprese míchy nebo metastázy do mozku, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
6. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru výzkumného pracovníka činí účast pacienta ve studii nežádoucí nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a HIV. Screening na chronické stavy není nutný.
7. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokázala kterákoli z následujících laboratorních hodnot: ANC <1,5 x 10^9/l; počet krevních destiček <100 x 10^9/l; hemoglobin <90 g/l; ALT >2,5násobek ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz; Aspartátaminotransferáza (AST) >2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz; celkový bilirubin >1,5násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo >3násobek ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz; kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN.
8. Jakékoli z následujících srdečních kritérií: průměrný klidový korigovaný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina korekčního faktoru (QTcF) >470 ms, získaný ze 3 EKG; jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 msec; jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval .
9. Pacienti neschopní polykat perorální léky nebo pacienti s poruchami GI nebo významnou resekcí GI pravděpodobně interferují s absorpcí AZD9291.
10. ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
11. Ženy, které kojí.
12. Pacienti se známou přecitlivělostí na AZD9291, simvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
13. Souběžná medikace kontraindikovaná pro použití se simvastatinem kvůli lékové interakci spojené se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy (včetně, ale bez omezení na ně): itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteázy HIV (např. nelfinavir), nefazo danazol, gemfibrozil, amiodaron, amlodipin.
14. Inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A (HMG-CoA)-reduktázy, jako je lovastatin a simvastatin.
15. Pro nepovinný genetický výzkum: Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku.