Estudo para avaliar o efeito de AZD9291 nos níveis sanguíneos de sinvastatina em pacientes com EGFRm+ NSCLC

Para inclusão no estudo, o paciente deve preencher os seguintes critérios:

1. Masculino ou feminino, com idade mínima de 18 anos.
2. Diagnóstico de confirmação histológica ou citológica de NSCLC.
3. Documentação radiológica da progressão da doença durante um tratamento contínuo anterior com um EGFR TKI, por exemplo gefitinib, afatinib ou erlotinib. Além disso, outras linhas de terapia podem ter sido dadas. Todos os pacientes devem ter progressão radiológica documentada no último tratamento administrado antes da inclusão no estudo.
4. Confirmação de que o tumor abriga uma mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade EGFR TKI (incluindo G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q).
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores (Apêndice G).
6. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de ≥12 semanas, conforme estimado no momento da triagem.
7. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar, ou devem ter evidência de potencial para não engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem: Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos; mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição; documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
8. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos, até 6 meses após o último medicamento do estudo ser tomado.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo com IP nos últimos 14 dias (ou período maior dependendo das características definidas dos agentes utilizados).
2. Tratamento com qualquer um dos seguintes: Tratamento com um EGFR TKI (por exemplo, erlotinib ou gefitinib) no prazo de 8 dias ou aprox. 5 x meia-vida, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento do estudo; qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou outras drogas anticancerígenas de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias após a primeira dose; cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo; radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes recebendo radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação que deve ser concluído dentro de 4 semanas da primeira dose; pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem inibidores potentes do CYP3A4 (pelo menos 1 semana antes) e indutores potentes do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes). Todos os pacientes devem evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores/inibitórios conhecidos no CYP3A4.
3. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e Grau 2, neuropatia anterior relacionada à terapia de platina.
4. Qualquer ingestão de toranja, suco de toranja, laranjas Sevilha, geléia de laranja Sevilha ou outros produtos contendo toranja ou laranjas Sevilha dentro de 7 dias da primeira administração do IP até a coleta final da amostra PK no dia 32 da Parte A.
5. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e que não requeiram esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
6. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do PI torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e HIV. Triagem para condições crônicas não é necessária.
7. Reserva de medula óssea ou função de órgão inadequada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais: CAN <1,5 x 10^9/L; contagem de plaquetas <100 x 10^9/L; hemoglobina <90 g/L; ALT >2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas; Aspartato aminotransferase (AST) >2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas; bilirrubina total >1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas; creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina <50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.
8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: intervalo QT médio corrigido em repouso corrigido para frequência cardíaca usando o fator de correção de Fridericia (QTcF) >470 ms obtido de 3 ECGs; qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR >250 ms; quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT .
9. Pacientes incapazes de engolir medicação oral ou pacientes com distúrbios gastrointestinais ou ressecção gastrointestinal significativa que possa interferir na absorção de AZD9291.
10. Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
11. Mulheres que estão amamentando.
12. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao AZD9291, sinvastatina ou a qualquer um dos excipientes dos produtos.
13. Medicação concomitante contraindicada para uso com sinvastatina devido à interação medicamentosa associada a risco aumentado de rabdomiólise (incluindo, mas não limitado a): itraconazol, cetoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do HIV (por exemplo, nelfinavir), nefazodona, ciclosporina , danazol, gemfibrozil, amiodarona, amlodipina.
14. Inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA)-redutase, como lovastatina e sinvastatina.
15. Para pesquisa genética opcional: Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos em até 120 dias da data da coleta da amostra genética.