Vizsgálat az AZD9291 hatásának felmérésére a szimvasztatin vérszintjére EGFRm+ NSCLC-ben szenvedő betegeknél

A vizsgálatba való bevonáshoz a betegnek meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

1. Férfi vagy nő, legalább 18 éves.
2. Az NSCLC szövettani vagy citológiai megerősítő diagnózisa.
3. A betegség progressziójának radiológiai dokumentálása korábbi, folyamatos EGFR TKI-vel, pl. gefitinib, afatinib vagy erlotinib kezelés alatt. Ezenkívül más terápiás irányokat is alkalmazhattak. Minden betegnek dokumentált radiológiai progresszióval kell rendelkeznie a vizsgálatba való felvételt megelőző utolsó kezelés során.
4. Annak megerősítése, hogy a daganat olyan EGFR mutációt tartalmaz, amelyről ismert, hogy összefüggésbe hozható az EGFR TKI érzékenységgel (beleértve a G719X-et, a 19-es exon delécióját, az L858R-t, az L861Q-t).
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1, az előző 2 héthez képest nem romlott (G melléklet).
6. A betegek várható élettartama a szűrés időpontjában becsült ≥12 hét.
7. A nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképesek, vagy a szűrés során a következő kritériumok egyikének teljesítésével bizonyítékot kell mutatniuk arra, hogy nem fogamzóképesek: Posztmenopauzális 50 évnél idősebbnek és amenorrhoeásnak minősül az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig; az 50 év alatti nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és LH- és FSH-szintjük a menopauza utáni tartományban van az intézményben; irreverzibilis, méheltávolítással, kétoldali petefészekeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával végzett műtéti sterilizáció dokumentálása, de nem a petevezeték lekötése.
8. A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás, azaz az óvszer használatára az utolsó vizsgálati gyógyszer bevételét követő 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik vizsgálatban IP-vel az elmúlt 14 napban (vagy hosszabb ideig, a felhasznált szerek meghatározott jellemzőitől függően).
2. Kezelés a következők bármelyikével: Kezelés EGFR TKI-vel (pl. erlotinib vagy gefitinib) 8 napon belül vagy kb. a vizsgálati kezelés első adagjának felezési ideje 5-szöröse, attól függően, hogy melyik a hosszabb; bármely citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szer vagy egyéb rákellenes gyógyszer egy korábbi kezelési rendből vagy klinikai vizsgálatból az első adag beadását követő 14 napon belül; nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül; sugárterápia korlátozott sugárterű palliációval a vizsgálati kezelés első dózisát követő 1 héten belül, kivéve azokat a betegeket, akik a csontvelő több mint 30%-át sugározzák, vagy széles sugárteret kapnak, amelyet 4 héten belül be kell fejezni az első adag; olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kapnak (vagy nem tudják abbahagyni a vizsgálati kezelés első adagja előtt), amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 erős inhibitorai (legalább 1 héttel korábban) és erős CYP3A4 induktorai (legalább 3 héttel korábban). Minden betegnek kerülnie kell minden olyan gyógyszer, gyógynövény-kiegészítő egyidejű használatát és/vagy olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyek ismerten indukálják/gátló hatásúak a CYP3A4-re.
3. Bármilyen, a korábbi kezelésből eredő megoldatlan toxicitás, amely a vizsgálati kezelés megkezdésekor a CTCAE 1. fokozatnál nagyobb, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú, korábbi platinaterápiával összefüggő neuropátia.
4. Grapefruit, grapefruitlé, sevillai narancs, sevillai narancslekvár vagy egyéb, grapefruitot vagy sevillai narancsot tartalmazó termék bevitele az IP első beadását követő 7 napon belül az A. rész 32. napján a végső PK mintagyűjtésig.
5. Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, stabilak és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig.
6. Bármilyen súlyos vagy nem kontrollált szisztémás betegségre utaló bizonyíték, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást és az aktív vérzéses diatézist, amely a PI véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását, vagy aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t, hepatitist. C és HIV. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.
7. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervfunkció, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol: ANC <1,5 x 10^9/L; vérlemezkeszám <100 x 10^9/l; hemoglobin <90 g/l; Az ALT a normálérték felső határának 2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának több mint 5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében; Aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának >2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy >5-szöröse a normálérték felső határának májmetasztázisok jelenlétében; teljes bilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, ha nincs májmetasztázis, vagy >3-szorosa a normálérték felső határának, dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében; kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának egyidejűleg 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance mellett (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét.
8. A következő szívkritériumok bármelyike: átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum, a szívfrekvenciával korrigált Fridericia-féle korrekciós faktor (QTcF) alkalmazásával >470 msec, 3 EKG-ból; bármely klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum >250 msec; bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejű gyógyszer, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot .
9. Betegek, akik nem képesek lenyelni a szájon át szedett gyógyszert, vagy olyan GI-zavarban szenvedő betegek, vagy jelentős GI-reszekció esetén, amely valószínűleg befolyásolja az AZD9291 felszívódását.
10. ILD, gyógyszer által kiváltott ILD, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív ILD bármely jele.
11. Szoptató nők.
12. Az AZD9291-gyel, a szimvasztatinnal vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
13. A szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt a rabdomiolízis fokozott kockázatával járó gyógyszerkölcsönhatások miatt (beleértve, de nem kizárólagosan): itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV proteáz gátlók (pl. nelfinavir, nefazoporin), , danazol, gemfibrozil, amiodaron, amlodipin.
14. 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA)-reduktáz inhibitorok, például lovasztatin és szimvasztatin.
15. Választható genetikai kutatáshoz: Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy nem leukocita depletált teljes vérátömlesztés a genetikai mintavételtől számított 120 napon belül.