Neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av strålebehandling og Gemcitabin/Sorafenib/Vorinostat ved kreft i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Adenokarsinom i bukspyttkjertelen
• Tidligere behandling med ≥ 1 tidligere systemisk behandling over en periode på minst 2 måneder (f.eks. minst to 4-ukers sykluser av et regime som gemcitabin og nab-paclitaxel; eller minst fire 2-ukers sykluser av et regime som f.eks. FOLFOX, FOLFIRINOX eller FOLFIRI) -Kandidat for tilleggsbehandling bestående av stråling med gemcitabin- radiosensibilisering.
• Kunne starte studiebehandling senest 9 uker etter siste dose av en hvilken som helst antineoplastisk komponent i tidligere behandlingsregime.
• Gjenoppretting fra ≥ grad 2 toksisiteter av tidligere behandlingsregime til grad 1 eller baseline, med unntak av anemi og lymfopeni og kronisk gjenværende toksisitet som etter utforskerens oppfatning ikke er klinisk relevant gitt de kjente sikkerhets-/toksisitetsprofilene til gemicitabine, sorafenib, og vorinostat (f.eks. alopecia, endringer i pigmentering, stabile endokrinopatier). Pasienter med ≤ grad 2 perifer sensorisk eller motorisk nevropati er kvalifisert.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <= 3 x øvre normalgrense (ULN) for laboratoriet
• Totalt bilirubin <= 1,5 x ULN for laboratoriet ved registreringstidspunktet, alle former for gallestenter tillatt
• Kreatininclearance >= 45 ml/min som beregnet av standard Cockcroft-Gault-ligningen ved bruk av alder, faktisk vekt, kreatinin og kjønn
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) <= 1,5
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplater >= 100 000/mm^3 (kan ikke transfuseres for å møte dette nivået for registrering)
• Målbar eller evaluerbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) (versjon [v]1.1
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før behandlingsstart
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke en medisinsk akseptert form for prevensjon under behandlingen og i 2 måneder etter avsluttet studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling for kreft i bukspyttkjertelen
• Tidligere kirurgisk reseksjon av kreft i bukspyttkjertelen
• Bevis på metastatisk sykdom
• Ethvert undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling
• Diagnose eller behandling for en annen malignitet innen 3 år etter registrering, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, enhver in situ malignitet eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ behandling

• Intoleranse av protokollmidler som følger:

  • Kjent eller antatt intoleranse av gemcitabin, vorinostat eller sorafenib
  • Opplevd noen av følgende toksisiteter ved tidligere administrering av gemcitabin (hvis gitt): kapillærlekkasjesyndrom, posterior reversibel encefalopati, hemolytisk uremisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk purpura, uforklarlig dyspné eller andre tegn på alvorlig lungetoksisitet, hepatisk toksisitet eller alvorlig toksisitet.
• Klarer ikke å svelge medisiner
• Mistenkt malabsorpsjon eller obstruksjon; merk: bruk av bukspyttkjertelenzymtilskudd er tillatt for å kontrollere malabsorpsjon

• Kontraindikasjoner for antiangiogene midler, inkludert:

  • Bronkopulmonal blødning/blødningshendelse >= grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.0) innen 12 uker før behandling
  • Enhver annen blødning/blødningshendelse >= grad 3 (CTCAE v4.0) innen 12 uker før behandlingsstart
  • Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Arterielle trombotiske eller emboliske hendelser som hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall) innen 6 måneder før behandlingsstart. Tilfeldige klinisk ubetydelige emboliske fenomener som ikke krever antikoagulantia er ikke utelukket. Dessuten teller ikke tumorassosiert trombe fra lokalt involverte kar som et eksklusjonskriterium.
• Klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert alvorlig hjertedysfunksjon, som ukontrollert angina, klinisk kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, ventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling, nylig (innen 6 måneder) hjerteinfarkt eller ustabilt hjerteinfarkt koronararteriesykdom
• Samtidig bruk av andre histon deacetylase (HDAC) hemmere
• Planlagt pågående administrering av STERK cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) induktorer. Eksempler på kliniske indusere og klassifiseringer av sterke, moderate og svake interaksjoner er tilgjengelige via FDA-nettstedet (tabell 3-3 på nettstedet): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Vedvarende hjertefrekvens (HR) < 50 eller > 120 slag per minutt (bpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= grad 2) på elektrokardiogram (EKG) før behandlingsstart

  • Hvis baseline QTc på screening-EKG oppfyller eksklusjonskriteriene:

    • Sjekk serumnivået av kalium og magnesium
    • Korriger eventuell identifisert hypokalemi og/eller hypomagnesemi og gjenta EKG for å bekrefte ekskludering av pasient på grunn av QTc
  • For pasienter med HR >60 på >100 slag per minutt (bpm), er ingen manuell avlesning av QTc nødvendig
  • For pasienter med baseline HR < 60 eller > 100 bpm, kreves manuell avlesning av QT av kardiolog, med Fridericia-korreksjon brukt for å bestemme QTc

• Planlagt pågående behandling med andre medikamenter som antas å ha en negativ interaksjon med studiemedisiner; hvis slike medisiner har blitt brukt, må pasienter være fri for disse midlene i >= 2 uker før behandlingsstart:

  • Antikoagulanter i terapeutiske doser
  • Immundempende midler som takrolimus, leflunomid eller tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus
• Alvorlig ukontrollert infeksjon > grad 2 (CTCAE v4.0)
• Medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som etter etterforskerens mening kan øke pasientens risiko eller forstyrre pasientens deltakelse i studien eller hindre evaluering av studieresultatene