Quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia y gemcitabina/sorafenib/vorinostat en el cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma del páncreas
• Terapia previa con ≥ 1 terapia sistémica previa durante un período de al menos 2 meses (p. ej., al menos dos ciclos de 4 semanas de un régimen como gemcitabina y nab-paclitaxel; o al menos cuatro ciclos de 2 semanas de un régimen como FOLFOX, FOLFIRINOX o FOLFIRI) -Candidato a terapia adicional consistente en radiación con gemcitabina- radiosensibilización.
• Capaz de iniciar el tratamiento del estudio a más tardar 9 semanas desde la última dosis de cualquier componente antineoplásico del régimen de terapia anterior.
• Recuperación de toxicidades de grado ≥ 2 del régimen de terapia anterior al grado 1 o al valor inicial, con la excepción de anemia y linfopenia y toxicidades crónicas residuales que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dados los perfiles de seguridad/toxicidad conocidos de gemicitabina, sorafenib, y vorinostat (p. ej., alopecia, cambios en la pigmentación, endocrinopatías estables). Los pacientes con neuropatía sensorial o motora periférica ≤ grado 2 son elegibles.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 3 x límite superior normal (ULN) para el laboratorio
• Bilirrubina total <= 1,5 x ULN para el laboratorio en el momento de la inscripción, se permiten todas las formas de stents biliares
• Depuración de creatinina >= 45 ml/min según lo calculado por la ecuación estándar de Cockcroft-Gault utilizando la edad, el peso real, la creatinina y el sexo
• Razón internacional normalizada (INR) <= 1.5
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Plaquetas >= 100 000/mm^3 (no se pueden transfundir para alcanzar este nivel para la inscripción)
• Enfermedad medible o evaluable por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (versión [v]1.1
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia previa por cáncer de páncreas
• Resección quirúrgica previa de cáncer de páncreas
• Evidencia de enfermedad metastásica
• Cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Diagnóstico o tratamiento para otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, cualquier neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa

• Intolerancia de los agentes del protocolo de la siguiente manera:

  • Intolerancia conocida o presunta a gemcitabina, vorinostat o sorafenib
  • Experimentó cualquiera de las siguientes toxicidades con la administración previa de gemcitabina (si se administró): síndrome de fuga capilar, encefalopatía posterior reversible, síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica, disnea inexplicable u otra evidencia de toxicidad pulmonar grave o toxicidad hepática grave
• Incapaz de tragar medicamentos
• Sospecha de malabsorción u obstrucción; nota: se permite el uso de suplementos de enzimas pancreáticas para controlar la malabsorción

• Contraindicación a agentes antiangiogénicos, incluyendo:

  • Hemorragia broncopulmonar/evento hemorrágico >= grado 2 (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] v4.0) dentro de las 12 semanas previas al tratamiento
  • Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado >= grado 3 (CTCAE v4.0) dentro de las 12 semanas previas al inicio del tratamiento
  • Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales, como un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento. No se excluyen los fenómenos embólicos incidentales clínicamente insignificantes que no requieren anticoagulantes. Además, el trombo asociado al tumor de los vasos afectados localmente no cuenta como criterio de exclusión.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida la disfunción cardíaca mayor, como angina no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva clínica con clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares que requieren terapia antiarrítmica, infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses) o infarto de miocardio inestable. arteriopatía coronaria
• Uso concomitante de otros inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)
• Administración continua planificada de inductores FUERTES del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4). Hay ejemplos de inductores clínicos y clasificaciones de interacciones fuertes, moderadas y débiles disponibles en el sitio web de la FDA (Tabla 3-3 del sitio web): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Frecuencia cardíaca persistente (FC) < 50 o > 120 latidos por minuto (lpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= grado 2) en el electrocardiograma (ECG) antes del inicio del tratamiento

  • Si el QTc inicial en el ECG de detección cumple los criterios de exclusión:

    • Comprobar los niveles séricos de potasio y magnesio
    • Corrija cualquier hipopotasemia y/o hipomagnesemia identificada y repita el ECG para confirmar la exclusión del paciente debido a QTc
  • Para pacientes con FC >60 o >100 latidos por minuto (lpm), no se requiere lectura manual de QTc
  • Para pacientes con FC basal < 60 o > 100 lpm, se requiere lectura manual de QT por cardiólogo, con corrección de Fridericia aplicada para determinar QTc

• Tratamiento en curso planificado con otros medicamentos que se cree que pueden interactuar de manera adversa con los medicamentos del estudio; si se han usado dichos medicamentos, los pacientes deben estar fuera de estos agentes durante >= 2 semanas antes del inicio del tratamiento:

  • Anticoagulantes a dosis terapéuticas
  • Inmunosupresores como tacrolimus, leflunomida o tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus
• Infección grave no controlada > grado 2 (CTCAE v4.0)
• Condiciones médicas, psicológicas o sociales que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo del paciente o interferir con la participación del paciente en el estudio o dificultar la evaluación de los resultados del estudio.