Chemioterapia neoadiuwantowa z następową radioterapią i gemcytabiną/sorafenibem/worinostatem w raku trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Gruczolakorak trzustki
• Wcześniejsza terapia z ≥ 1 wcześniejszą terapią systemową przez okres co najmniej 2 miesięcy (np. co najmniej dwa 4-tygodniowe cykle schematu, takiego jak gemcytabina i nab-paklitaksel; lub co najmniej cztery 2-tygodniowe cykle schematu, takiego jak FOLFOX, FOLFIRINOX lub FOLFIRI) - Kandydat do terapii dodatkowej polegającej na naświetlaniu gemcytabiną - radiosensybilizacja.
• Zdolność do rozpoczęcia leczenia w ramach badania nie później niż 9 tygodni od ostatniej dawki jakiegokolwiek składnika przeciwnowotworowego wcześniejszego schematu leczenia.
• Poprawa toksyczności ≥ stopnia 2. według wcześniejszego schematu leczenia do stopnia 1. lub do stanu początkowego, z wyjątkiem niedokrwistości i limfopenii oraz przewlekłej toksyczności resztkowej, które w opinii badacza nie mają znaczenia klinicznego, biorąc pod uwagę znane profile bezpieczeństwa/toksyczności gemicytabiny, sorafenibu, i worinostat (np. łysienie, zmiany pigmentacji, stabilne endokrynopatie). Kwalifikują się pacjenci z obwodową neuropatią czuciową lub ruchową ≤ stopnia 2.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <= 3 x górna granica normy (GGN) dla laboratorium
• Stężenie bilirubiny całkowitej <= 1,5 x ULN dla laboratorium w momencie rejestracji, dozwolone wszystkie formy stentów dróg żółciowych
• Klirens kreatyniny >= 45 ml/min obliczony za pomocą standardowego równania Cockcrofta-Gaulta na podstawie wieku, rzeczywistej masy ciała, kreatyniny i płci
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <= 1,5
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3
• Płytki krwi >= 100 000/mm^3 (nie można ich przetoczyć, aby osiągnąć ten poziom przy rejestracji)
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (wersja [v] 1.1
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanej formy antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza radioterapia raka trzustki
• Wcześniejsza chirurgiczna resekcja raka trzustki
• Dowody choroby przerzutowej
• Każdy badany środek w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Diagnoza lub leczenie innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od rejestracji, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, dowolnego nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po leczeniu leczniczym

• Nietolerancja agentów protokołu w następujący sposób:

  • Znana lub przypuszczalna nietolerancja gemcytabiny, worinostatu lub sorafenibu
  • Wystąpiły następujące działania toksyczne po wcześniejszym podaniu gemcytabiny (jeśli podano): zespół przesiąkania włośniczek, tylna odwracalna encefalopatia, zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, niewyjaśniona duszność lub inne objawy ciężkiej toksyczności płucnej lub ciężkiej toksyczności wątroby
• Niemożność połknięcia leku
• Podejrzenie złego wchłaniania lub niedrożności; Uwaga: stosowanie suplementów enzymów trzustkowych jest dozwolone w celu kontrolowania złego wchłaniania

• Przeciwwskazania do leków antyangiogennych, w tym:

  • Krwotok oskrzelowo-płucny/krwawienie ≥ stopnia 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.0) w ciągu 12 tygodni przed leczeniem
  • Wszelkie inne krwotoki/krwawienia >= stopnia 3 (CTCAE v4.0) w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
  • Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Tętnicze zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Nie wyklucza się przypadkowych, nieistotnych klinicznie zjawisk zatorowych, które nie wymagają antykoagulantów. Również związana z nowotworem skrzeplina naczyń miejscowo zajętych nie liczy się jako kryterium wykluczenia.
• Klinicznie istotna choroba serca, w tym poważna dysfunkcja serca, taka jak niekontrolowana dławica piersiowa, kliniczna zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia antyarytmicznego, niedawno przebyty (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) zawał mięśnia sercowego lub niestabilna choroba wieńcowa
• Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów deacetylazy histonowej (HDAC).
• Planowane stałe podawanie SILNYCH induktorów cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4). Przykłady klinicznych induktorów i klasyfikacji silnych, umiarkowanych i słabych interakcji są dostępne na stronie internetowej FDA (Tabela 3-3 na stronie internetowej): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Stałe tętno (HR) < 50 lub > 120 uderzeń na minutę (bpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= stopień 2) w elektrokardiogramie (EKG) przed rozpoczęciem leczenia

  • Jeśli wyjściowa QTc w badaniu przesiewowym EKG spełnia kryteria wykluczenia:

    • Sprawdź poziom potasu i magnezu w surowicy
    • Skoryguj każdą rozpoznaną hipokaliemię i/lub hipomagnezemię i powtórz EKG, aby potwierdzić wykluczenie pacjenta z powodu QTc
  • W przypadku pacjentów z HR >60 lub >100 uderzeń na minutę (bpm) ręczny odczyt QTc nie jest wymagany
  • W przypadku pacjentów z wyjściową częstością akcji serca < 60 lub > 100 uderzeń na minutę wymagany jest ręczny odczyt odstępu QT przez kardiologa z zastosowaniem poprawki Fridericia w celu określenia odstępu QTc

• Planowane trwające leczenie innymi lekami, które mogą potencjalnie niekorzystnie wchodzić w interakcje z badanymi lekami; jeśli takie leki były stosowane, pacjenci muszą odstawić te leki na >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia:

  • Antykoagulanty w dawkach terapeutycznych
  • Leki immunosupresyjne, takie jak takrolimus, leflunomid lub tofacytynib, roflumilast, pimekrolimus
• Poważne niekontrolowane zakażenie > stopnia 2 (CTCAE v4.0)
• Uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko pacjenta lub zakłócać udział pacjenta w badaniu lub utrudniać ocenę wyników badania