Chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une radiothérapie et de Gemcitabine/Sorafenib/Vorinostat dans le cancer du pancréas

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome du pancréas
• Traitement antérieur avec ≥ 1 traitement systémique antérieur sur une période d'au moins 2 mois (p. ex., au moins deux cycles de 4 semaines d'un régime tel que la gemcitabine et le nab-paclitaxel ; ou au moins quatre cycles de 2 semaines d'un régime tel que FOLFOX, FOLFIRINOX ou FOLFIRI) -Candidat pour un traitement supplémentaire consistant en une radiothérapie avec gemcitabine - radiosensibilisation.
• Capable de commencer le traitement de l'étude au plus tard 9 semaines après la dernière dose de tout composant antinéoplasique du schéma thérapeutique antérieur.
• Récupération des toxicités de grade ≥ 2 du schéma thérapeutique antérieur au grade 1 ou à la ligne de base, à l'exception de l'anémie et de la lymphopénie et des toxicités résiduelles chroniques qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement pertinentes compte tenu des profils de sécurité/toxicité connus de la gemicitabine, du sorafénib, et vorinostat (p. ex. alopécie, modifications de la pigmentation, endocrinopathies stables). Les patients atteints de neuropathie périphérique sensorielle ou motrice de grade ≤ 2 sont éligibles.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) <= 3 x limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire
• Bilirubine totale <= 1,5 x LSN pour le laboratoire au moment de l'inscription, toutes les formes de stents biliaires sont autorisées
• Clairance de la créatinine >= 45 mL/min telle que calculée par l'équation standard de Cockcroft-Gault en utilisant l'âge, le poids réel, la créatinine et le sexe
• Rapport international normalisé (INR) <= 1,5
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3
• Plaquettes> = 100 000 / mm ^ 3 (ne peuvent pas être transfusées pour atteindre ce niveau d'inscription)
• Maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (version [v]1.1
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une forme de contraception médicalement acceptée pendant le traitement et pendant les 2 mois suivant la fin du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie antérieure pour cancer du pancréas
• Résection chirurgicale antérieure d'un cancer du pancréas
• Preuve de maladie métastatique
• Tout agent expérimental dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude
• Diagnostic ou traitement d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, de toute tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif

• Intolérance des agents de protocole comme suit :

  • Intolérance connue ou présumée à la gemcitabine, au vorinostat ou au sorafenib
  • A présenté l'une des toxicités suivantes lors d'une administration antérieure de gemcitabine (si administrée) : syndrome de fuite capillaire, encéphalopathie postérieure réversible, syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombotique thrombocytopénique, dyspnée inexpliquée ou autre signe de toxicité pulmonaire grave ou de toxicité hépatique grave
• Impossible d'avaler des médicaments
• Malabsorption ou obstruction suspectée ; remarque : l'utilisation de suppléments d'enzymes pancréatiques est autorisée pour contrôler la malabsorption

• Contre-indication aux agents anti-angiogéniques, notamment :

  • Hémorragie bronchopulmonaire/événement hémorragique > grade 2 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] v4.0) dans les 12 semaines précédant le traitement
  • Tout autre événement hémorragique/hémorragique >= grade 3 (CTCAE v4.0) dans les 12 semaines précédant le début du traitement
  • Plaie grave non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels tels qu'un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires) dans les 6 mois précédant le début du traitement. Les phénomènes emboliques accidentels cliniquement insignifiants qui ne nécessitent pas d'anticoagulants ne sont pas exclus. De plus, le thrombus associé à la tumeur des vaisseaux localement impliqués ne compte pas comme critère d'exclusion.
• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris dysfonctionnement cardiaque majeur, tel qu'angine de poitrine non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive clinique de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), arythmies ventriculaires nécessitant un traitement anti-arythmique, infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois) ou instable maladie de l'artère coronaire
• Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC)
• Administration continue prévue d'inducteurs du cytochrome P450 STRONG, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4). Des exemples d'inducteurs cliniques et des classifications d'interactions fortes, modérées et faibles sont disponibles sur le site Web de la FDA (tableau 3-3 du site Web) : http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Fréquence cardiaque (FC) persistante < 50 ou > 120 battements par minute (bpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= grade 2) sur l'électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement

  • Si le QTc initial sur l'ECG de dépistage répond aux critères d'exclusion :

    • Vérifier les taux sériques de potassium et de magnésium
    • Corriger toute hypokaliémie et/ou hypomagnésémie identifiée et répéter l'ECG pour confirmer l'exclusion du patient en raison de l'intervalle QTc
  • Pour les patients avec FC > 60 ou > 100 battements par minute (bpm), aucune lecture manuelle du QTc n'est requise
  • Pour les patients dont la fréquence cardiaque initiale est < 60 ou > 100 bpm, une lecture manuelle de l'intervalle QT par un cardiologue est requise, avec une correction de Fridericia appliquée pour déterminer l'intervalle QTc

• Traitement continu prévu avec d'autres médicaments susceptibles d'interagir négativement avec les médicaments à l'étude ; si de tels médicaments ont été utilisés, les patients doivent arrêter ces agents pendant >= 2 semaines avant le début du traitement :

  • Anticoagulants à doses thérapeutiques
  • Immunosuppresseurs tels que tacrolimus, léflunomide ou tofacitinib, roflumilast, pimécrolimus
• Infection grave non contrôlée > grade 2 (CTCAE v4.0)
• Conditions médicales, psychologiques ou sociales qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter le risque du patient ou interférer avec la participation du patient à l'étude ou entraver l'évaluation des résultats de l'étude