Neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Strahlentherapie und Gemcitabin/Sorafenib/Vorinostat bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse
• Vorherige Therapie mit ≥ 1 vorangegangener systemischer Therapie über einen Zeitraum von mindestens 2 Monaten (z. B. mindestens zwei 4-wöchige Zyklen eines Regimes wie Gemcitabin und Nab-Paclitaxel; oder mindestens vier 2-wöchige Zyklen eines Regimes wie z FOLFOX, FOLFIRINOX oder FOLFIRI) -Kandidat für eine zusätzliche Therapie bestehend aus Bestrahlung mit Gemcitabin- Radiosensibilisierung.
• Kann die Studienbehandlung nicht später als 9 Wochen nach der letzten Dosis einer antineoplastischen Komponente des vorherigen Therapieschemas beginnen.
• Erholung von Toxizitäten ≥ Grad 2 des vorherigen Therapieschemas auf Grad 1 oder den Ausgangswert, mit Ausnahme von Anämie und Lymphopenie und chronischen Resttoxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes angesichts der bekannten Sicherheits-/Toxizitätsprofile von Gemicitabin, Sorafenib, und Vorinostat (z. B. Alopezie, Pigmentveränderungen, stabile Endokrinopathien). Patienten mit peripherer sensorischer oder motorischer Neuropathie ≤ Grad 2 sind geeignet.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <= 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor
• Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN für das Labor zum Zeitpunkt der Einschreibung, alle Formen von Gallenstents erlaubt
• Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min, berechnet nach der Standard-Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Alter, aktuellem Gewicht, Kreatinin und Geschlecht
• International normalisierte Ratio (INR) <= 1,5
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3 (darf nicht transfundiert werden, um dieses Niveau für die Registrierung zu erreichen)
• Messbare oder evaluierbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (Version [v]1.1
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, während der Behandlung und für 2 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine medizinisch anerkannte Form der Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Strahlentherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Vorherige chirurgische Resektion von Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Nachweis einer metastasierten Erkrankung
• Jeder Prüfwirkstoff innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
• Diagnose oder Behandlung eines anderen Malignoms innerhalb von 3 Jahren nach Einschreibung, mit Ausnahme einer vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Malignoms oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach einer kurativen Therapie

• Unverträglichkeit von Protokollagenten wie folgt:

  • Bekannte oder vermutete Unverträglichkeit von Gemcitabin, Vorinostat oder Sorafenib
  • Auftreten einer der folgenden Toxizitäten bei vorheriger Verabreichung von Gemcitabin (falls gegeben): Kapillarlecksyndrom, posteriore reversible Enzephalopathie, hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, ungeklärte Dyspnoe oder andere Anzeichen einer schweren Lungentoxizität oder einer schweren Lebertoxizität
• Medikamente nicht schlucken können
• Verdacht auf Malabsorption oder Obstruktion; Hinweis: Die Verwendung von Pankreasenzym-Ergänzungen ist erlaubt, um Malabsorption zu kontrollieren

• Kontraindikation für antiangiogene Mittel, einschließlich:

  • Bronchopulmonale Hämorrhagie/Blutungsereignis >= Grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.0) innerhalb von 12 Wochen vor der Behandlung
  • Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis >= Grad 3 (CTCAE v4.0) innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Behandlung
  • Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung. Zufällige klinisch unbedeutende embolische Phänomene, die keine Antikoagulanzien erfordern, sind nicht ausgeschlossen. Auch ein tumorassoziierter Thrombus lokal beteiligter Gefäße gilt nicht als Ausschlusskriterium.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich schwerer kardialer Dysfunktion, wie unkontrollierte Angina pectoris, klinische dekompensierte Herzinsuffizienz mit Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), ventrikuläre Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 6 Monaten) Myokardinfarkt oder instabil koronare Herzkrankheit
• Gleichzeitige Anwendung anderer Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer
• Geplante laufende Verabreichung von STARKEN Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4). Beispiele für klinische Auslöser und Klassifikationen von starken, mäßigen und schwachen Wechselwirkungen sind auf der FDA-Website verfügbar (Tabelle 3-3 der Website): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Anhaltende Herzfrequenz (HR) < 50 oder > 120 Schläge pro Minute (bpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= Grad 2) im Elektrokardiogramm (EKG) vor Beginn der Behandlung

  • Wenn die Ausgangs-QTc im Screening-EKG die Ausschlusskriterien erfüllt:

    • Überprüfen Sie den Serumspiegel von Kalium und Magnesium
    • Korrigieren Sie jede identifizierte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie und wiederholen Sie das EKG, um den Ausschluss des Patienten aufgrund von QTc zu bestätigen
  • Bei Patienten mit HR >60 oder >100 Schlägen pro Minute (bpm) ist keine manuelle Ablesung von QTc erforderlich
  • Bei Patienten mit einer Ausgangs-HF < 60 oder > 100 bpm ist eine manuelle QT-Ablesung durch den Kardiologen erforderlich, wobei die Fridericia-Korrektur zur Bestimmung von QTc angewendet wird

• Geplante laufende Behandlung mit anderen Medikamenten, von denen angenommen wird, dass sie potenziell nachteilig mit Studienmedikamenten interagieren; Wenn solche Medikamente verwendet wurden, müssen die Patienten diese Mittel für >= 2 Wochen vor Beginn der Behandlung absetzen:

  • Antikoagulantien in therapeutischen Dosen
  • Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Leflunomid oder Tofacitinib, Roflumilast, Pimecrolimus
• Schwere unkontrollierte Infektion > Grad 2 (CTCAE v4.0)
• Medizinische, psychische oder soziale Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Patienten erhöhen oder die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder die Auswertung der Studienergebnisse erschweren können