Neoadjuvantní chemoterapie následovaná radiační terapií a gemcitabinem/sorafenibem/vorinostatem u rakoviny pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Adenokarcinom slinivky břišní
• Předchozí léčba ≥ 1 předchozí systémovou terapií po dobu alespoň 2 měsíců (např. alespoň dva 4týdenní cykly režimu, jako je gemcitabin a nab-paclitaxel; nebo alespoň čtyři 2týdenní cykly režimu, jako je např. FOLFOX, FOLFIRINOX nebo FOLFIRI) - Kandidát na doplňkovou terapii sestávající z ozařování gemcitabinem - radiosenzibilizace.
• Schopnost zahájit léčbu ve studii nejpozději 9 týdnů od poslední dávky jakékoli antineoplastické složky předchozího terapeutického režimu.
• Zotavení z toxicit ≥ stupně 2 předchozího léčebného režimu na stupeň 1 nebo výchozí stav, s výjimkou anémie a lymfopenie a chronické reziduální toxicity, které podle názoru zkoušejícího nejsou klinicky relevantní vzhledem ke známým profilům bezpečnosti/toxicity gemicitabinu, sorafenibu, a vorinostat (např. alopecie, změny pigmentace, stabilní endokrinopatie). Vhodné jsou pacienti s periferní senzorickou nebo motorickou neuropatií ≤ 2. stupně.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <= 3 x horní hranice normy (ULN) pro laboratoř
• Celkový bilirubin <= 1,5 x ULN pro laboratoř v době zařazení, povoleny všechny formy biliárních stentů
• Clearance kreatininu >= 45 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní Cockcroft-Gaultovy rovnice s použitím věku, skutečné hmotnosti, kreatininu a pohlaví
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <= 1,5
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3 (nemusí být podány transfuzí, aby bylo dosaženo této úrovně pro zápis)
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (verze [v]1.1
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru 7 dní před zahájením léčby
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané formy antikoncepce během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Předchozí radioterapie rakoviny slinivky břišní
• Předchozí chirurgická resekce rakoviny pankreatu
• Důkaz metastatického onemocnění
• Jakékoli zkoumané činidlo do 4 týdnů od zahájení studijní léčby
• Diagnóza nebo léčba jiné malignity do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, jakékoli in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii

• Nesnášenlivost protokolárních agentů takto:

  • Známá nebo předpokládaná intolerance gemcitabinu, vorinostatu nebo sorafenibu
  • Po předchozím podání gemcitabinu (pokud byl podán) jste zažili některou z následujících toxicit: syndrom kapilárního úniku, zadní reverzibilní encefalopatie, hemolyticko-uremický syndrom, trombotická trombocytopenická purpura, nevysvětlitelná dušnost nebo jiné známky závažné plicní toxicity nebo závažná jaterní toxicita
• Nelze spolknout léky
• Podezření na malabsorpci nebo obstrukci; poznámka: použití doplňků pankreatických enzymů je povoleno ke kontrole malabsorpce

• Kontraindikace antiangiogenních látek, včetně:

  • Bronchopulmonální krvácení/krvácení >= stupeň 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.0) během 12 týdnů před léčbou
  • Jakékoli jiné krvácení/krvácení >= stupeň 3 (CTCAE v4.0) během 12 týdnů před zahájením léčby
  • Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Arteriální trombotické nebo embolické příhody, jako je infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků) během 6 měsíců před zahájením léčby. Nejsou vyloučeny náhodné klinicky nevýznamné embolické jevy, které nevyžadují antikoagulancia. Také trombus lokálně postižených cév související s nádorem se nepočítá jako vylučovací kritérium.
• Klinicky významné srdeční onemocnění, včetně závažné srdeční dysfunkce, jako je nekontrolovaná angina pectoris, klinické městnavé srdeční selhání s New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, ventrikulární arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu, nedávný (do 6 měsíců) infarkt myokardu nebo nestabilní ischemická choroba srdeční
• Současné užívání jiných inhibitorů histondeacetylázy (HDAC).
• Plánované průběžné podávání induktorů STRONG cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4). Příklady klinických induktorů a klasifikace silných, středních a slabých interakcí jsou k dispozici na webu FDA (tabulka 3-3 na webu): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Trvalá srdeční frekvence (HR) < 50 nebo > 120 tepů za minutu (bpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= stupeň 2) na elektrokardiogramu (EKG) před zahájením léčby

  • Pokud výchozí hodnota QTc na screeningovém EKG splňuje kritéria vyloučení:

    • Zkontrolujte hladiny draslíku a hořčíku v séru
    • Upravte jakoukoli zjištěnou hypokalémii a/nebo hypomagnezémii a zopakujte EKG, abyste potvrdili vyloučení pacienta kvůli QTc
  • U pacientů s HR >60 z >100 tepů za minutu (bpm) není vyžadováno žádné ruční čtení QTc
  • U pacientů s výchozí hodnotou HR < 60 nebo > 100 tepů za minutu je vyžadováno manuální čtení QT kardiologem s použitím korekce Fridericia ke stanovení QTc

• Plánovaná pokračující léčba jinými léky, o kterých se předpokládá, že mohou nepříznivě interagovat se studovanými léky; pokud byly takové léky použity, pacienti musí být bez těchto léků po dobu >= 2 týdnů před zahájením léčby:

  • Antikoagulancia v terapeutických dávkách
  • Imunosupresiva, jako je takrolimus, leflunomid nebo tofacitinib, roflumilast, pimekrolimus
• Závažná nekontrolovaná infekce > stupeň 2 (CTCAE v4.0)
• Zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit pacientovo riziko nebo narušit účast pacienta ve studii nebo bránit hodnocení výsledků studie