Neoadjuvante chemotherapie gevolgd door radiotherapie en Gemcitabine/Sorafenib/Vorinostat bij alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Adenocarcinoom van de pancreas
• Eerdere therapie met ≥ 1 eerdere systemische therapie gedurende een periode van ten minste 2 maanden (bijv. ten minste twee cycli van 4 weken van een regime zoals gemcitabine en nab-paclitaxel; of ten minste vier cycli van 2 weken van een regime zoals FOLFOX, FOLFIRINOX of FOLFIRI) - Kandidaat voor aanvullende therapie bestaande uit bestraling met gemcitabine - radiosensibilisatie.
• In staat om de studiebehandeling te starten uiterlijk 9 weken na de laatste dosis van een antineoplastische component van een eerder therapieregime.
• Herstel van ≥ graad 2 toxiciteiten van eerder therapieschema tot graad 1 of baseline, met uitzondering van anemie en lymfopenie en chronische residuele toxiciteiten die naar de mening van de onderzoeker niet klinisch relevant zijn gezien de bekende veiligheids-/toxiciteitsprofielen van gemicitabine, sorafenib, en vorinostat (bijv. alopecia, veranderingen in pigmentatie, stabiele endocrinopathieën). Patiënten met ≤ graad 2 perifere sensorische of motorische neuropathie komen in aanmerking.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <= 3 x bovengrens van normaal (ULN) voor het laboratorium
• Totaal bilirubine <= 1,5 x ULN voor het laboratorium op het moment van inschrijving, alle vormen van galstents zijn toegestaan
• Creatinineklaring >= 45 ml/min zoals berekend met de standaard Cockcroft-Gault-vergelijking op basis van leeftijd, werkelijk gewicht, creatinine en geslacht
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) <= 1,5
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (mag niet worden getransfundeerd om aan dit niveau voor inschrijving te voldoen)
• Meetbare of evalueerbare ziekte door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (versie [v]1.1
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen een medisch aanvaarde vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na voltooiing van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande radiotherapie voor alvleesklierkanker
• Voorafgaande chirurgische resectie van alvleesklierkanker
• Bewijs van uitgezaaide ziekte
• Elk onderzoeksmiddel binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling
• Diagnose of behandeling van een andere maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, elke maligniteit in situ of laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie

• Intolerantie voor protocolagenten als volgt:

  • Bekende of vermoedelijke intolerantie voor gemcitabine, vorinostat of sorafenib
  • Een van de volgende toxiciteiten ervaren bij eerdere toediening van gemcitabine (indien gegeven): capillairleksyndroom, posterieure reversibele encefalopathie, hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische trombocytopenische purpura, onverklaarbare dyspnoe of ander bewijs van ernstige pulmonale toxiciteit of ernstige levertoxiciteit
• Medicijnen niet kunnen slikken
• Vermoedelijke malabsorptie of obstructie; opmerking: gebruik van pancreasenzymsupplementen is toegestaan ​​om malabsorptie te beheersen

• Contra-indicatie voor anti-angiogene middelen, waaronder:

  • Bronchopulmonale bloeding/bloeding >= graad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.0) binnen 12 weken voorafgaand aan de behandeling
  • Elke andere bloeding/bloeding >= graad 3 (CTCAE v4.0) binnen 12 weken voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Arteriële trombotische of embolische voorvallen zoals een myocardinfarct of cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling. Incidentele klinisch niet-significante embolische verschijnselen waarvoor geen antistollingsmiddelen nodig zijn, zijn niet uitgesloten. Ook tumor-geassocieerde trombus van lokaal betrokken vaten telt niet als uitsluitingscriterium.
• Klinisch significante hartziekte, waaronder ernstige cardiale disfunctie, zoals ongecontroleerde angina pectoris, klinisch congestief hartfalen met klasse III of IV van de New York Heart Association (NYHA), ventriculaire aritmieën die antiaritmische therapie vereisen, recent (binnen 6 maanden) myocardinfarct of instabiel coronaire hartziekte
• Gelijktijdig gebruik van andere histondeacetylase (HDAC)-remmers
• Geplande doorlopende toediening van STRONG cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-inductoren. Voorbeelden van klinische inductoren en classificaties van sterke, matige en zwakke interacties zijn beschikbaar via de FDA-website (tabel 3-3 van de website): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Aanhoudende hartslag (HR) < 50 of > 120 slagen per minuut (bpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= graad 2) op elektrocardiogram (ECG) voorafgaand aan de start van de behandeling

  • Als baseline QTc op screening-ECG voldoet aan de uitsluitingscriteria:

    • Controleer de serumspiegels van kalium en magnesium
    • Corrigeer eventueel geïdentificeerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie en herhaal het ECG om de uitsluiting van de patiënt vanwege QTc te bevestigen
  • Voor patiënten met HR >60 of >100 slagen per minuut (bpm) is geen handmatige QTc-aflezing vereist
  • Voor patiënten met baseline HR < 60 of > 100 spm, is handmatige QT-lezing door cardioloog vereist, met Fridericia-correctie toegepast om QTc te bepalen

• Geplande doorlopende behandeling met andere geneesmiddelen waarvan wordt aangenomen dat ze mogelijk een negatieve invloed hebben op de onderzoeksgeneesmiddelen; als dergelijke medicijnen zijn gebruikt, moeten patiënten >= 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling van deze middelen af ​​zijn:

  • Anticoagulantia in therapeutische doses
  • Immunosuppressiva zoals tacrolimus, leflunomide of tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus
• Ernstige ongecontroleerde infectie > graad 2 (CTCAE v4.0)
• Medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van de patiënt kunnen vergroten of de deelname van de patiënt aan het onderzoek kunnen belemmeren of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren