Chemioterapia neoadiuvante seguita da radioterapia e gemcitabina/sorafenib/vorinostat nel carcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del pancreas
• Precedente terapia con ≥ 1 precedente terapia sistemica per un periodo di almeno 2 mesi (p. es., almeno due cicli di 4 settimane di un regime come gemcitabina e nab-paclitaxel; o almeno quattro cicli di 2 settimane di un regime come FOLFOX, FOLFIRINOX o FOLFIRI) -Candidato per terapia aggiuntiva consistente in radiazioni con gemcitabina- radiosensibilizzazione.
• - In grado di iniziare il trattamento in studio entro e non oltre 9 settimane dall'ultima dose di qualsiasi componente antineoplastico del precedente regime terapeutico.
• Recupero da tossicità di grado ≥ 2 del precedente regime terapeutico al grado 1 o al basale, ad eccezione di anemia e linfopenia e tossicità croniche residue che, a parere dello sperimentatore, non sono clinicamente rilevanti dati i profili di sicurezza/tossicità noti di gemicitabina, sorafenib, e vorinostat (p. es., alopecia, alterazioni della pigmentazione, endocrinopatie stabili). Sono idonei i pazienti con neuropatia sensoriale o motoria periferica di grado ≤ 2.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <= 3 x limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio
• Bilirubina totale <= 1,5 x ULN per il laboratorio al momento dell'arruolamento, sono consentite tutte le forme di stent biliari
• Clearance della creatinina >= 45 ml/min come calcolato dall'equazione standard di Cockcroft-Gault utilizzando età, peso effettivo, creatinina e sesso
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) <= 1,5
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3
• Piastrine >= 100.000/mm^3 (non possono essere trasfuse per raggiungere questo livello per l'arruolamento)
• Malattia misurabile o valutabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (versione [v] 1.1
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una forma di controllo delle nascite accettata dal punto di vista medico durante il trattamento e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Precedente radioterapia per cancro al pancreas
• Precedente resezione chirurgica del cancro al pancreas
• Evidenza di malattia metastatica
• Qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, qualsiasi tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa

• Intolleranza agli agenti del protocollo come segue:

  • Intolleranza nota o presunta a gemcitabina, vorinostat o sorafenib
  • Sperimentato una qualsiasi delle seguenti tossicità con la precedente somministrazione di gemcitabina (se somministrata): sindrome da perdita capillare, encefalopatia posteriore reversibile, sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica trombocitopenica, dispnea inspiegabile o altra evidenza di grave tossicità polmonare o grave tossicità epatica
• Incapace di ingoiare farmaci
• Sospetto malassorbimento o ostruzione; nota: l'uso di integratori di enzimi pancreatici è consentito per controllare il malassorbimento

• Controindicazione agli agenti antiangiogenici, tra cui:

  • Emorragia broncopolmonare/evento di sanguinamento >= grado 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.0) entro 12 settimane prima del trattamento
  • Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento >= grado 3 (CTCAE v4.0) entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento
  • Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• Eventi trombotici arteriosi o embolici come infarto miocardico o accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento. Non sono esclusi fenomeni embolici accidentali clinicamente non significativi che non richiedono anticoagulanti. Inoltre, il trombo associato al tumore dei vasi localmente coinvolti non conta come criterio di esclusione.
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa disfunzione cardiaca maggiore, come angina incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia clinica con classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), aritmie ventricolari che richiedono una terapia antiaritmica, infarto del miocardio recente (entro 6 mesi) o instabile coronaropatia
• Uso concomitante di altri inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC).
• Somministrazione continua pianificata di STRONG citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, induttori del polipeptide 4 (CYP3A4). Esempi di induttori clinici e classificazioni di interazioni forti, moderate e deboli sono disponibili sul sito Web della FDA (tabella 3-3 del sito Web): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Frequenza cardiaca persistente (FC) < 50 o > 120 battiti al minuto (bpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= grado 2) all'elettrocardiogramma (ECG) prima dell'inizio del trattamento

  • Se il QTc di base all'ECG di screening soddisfa i criteri di esclusione:

    • Controlla i livelli sierici di potassio e magnesio
    • Correggere qualsiasi ipokaliemia e/o ipomagnesiemia identificata e ripetere l'ECG per confermare l'esclusione del paziente a causa del QTc
  • Per i pazienti con FC >60 di >100 battiti al minuto (bpm), non è richiesta alcuna lettura manuale del QTc
  • Per i pazienti con FC al basale < 60 o > 100 bpm, è richiesta la lettura manuale del QT da parte del cardiologo, con la correzione di Fridericia applicata per determinare il QTc

• Trattamento in corso pianificato con altri farmaci che si ritiene possano potenzialmente interagire negativamente con i farmaci in studio; se tali farmaci sono stati utilizzati, i pazienti devono interrompere l'assunzione di questi agenti per >= 2 settimane prima dell'inizio del trattamento:

  • Anticoagulanti a dosi terapeutiche
  • Immunosoppressori come tacrolimus, leflunomide o tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus
• Infezione grave incontrollata > grado 2 (CTCAE v4.0)
• Condizioni mediche, psicologiche o sociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono aumentare il rischio del paziente o interferire con la partecipazione del paziente allo studio o ostacolare la valutazione dei risultati dello studio