Quimioterapia Neoadjuvante Seguida de Radioterapia e Gemcitabina/Sorafenibe/Vorinostat no Câncer de Pâncreas

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma do pâncreas
• Terapia anterior com ≥ 1 terapia sistêmica anterior durante um período de pelo menos 2 meses (por exemplo, pelo menos dois ciclos de 4 semanas de um regime como gencitabina e nab-paclitaxel; ou pelo menos quatro ciclos de 2 semanas de um regime como FOLFOX, FOLFIRINOX ou FOLFIRI) -Candidato para terapia adicional que consiste em radiação com gencitabina- radiossensibilização.
• Capaz de iniciar o tratamento do estudo até 9 semanas após a última dose de qualquer componente antineoplásico do regime de terapia anterior.
• Recuperação de toxicidades ≥ grau 2 do regime de terapia anterior para grau 1 ou basal, com exceção de anemia e linfopenia e toxicidades residuais crônicas que, na opinião do investigador, não são clinicamente relevantes dados os perfis de segurança/toxicidade conhecidos de gemicitabina, sorafenibe, e vorinostat (por exemplo, alopecia, alterações na pigmentação, endocrinopatias estáveis). Pacientes com neuropatia sensorial ou motora periférica de grau ≤ 2 são elegíveis.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <= 3 x limite superior do normal (LSN) para o laboratório
• Bilirrubina total <= 1,5 x LSN para o laboratório no momento da inscrição, todas as formas de stents biliares são permitidas
• Depuração de creatinina >= 45 mL/min, conforme calculado pela equação padrão de Cockcroft-Gault usando idade, peso real, creatinina e sexo
• Razão normalizada internacional (INR) <= 1,5
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (não pode ser transfundido para atingir este nível para inscrição)
• Doença mensurável ou avaliável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão [v]1.1
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 7 dias antes do início do tratamento
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar uma forma de controle de natalidade clinicamente aceita durante o tratamento e por 2 meses após a conclusão do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Radioterapia prévia para câncer de pâncreas
• Ressecção cirúrgica prévia de câncer pancreático
• Evidência de doença metastática
• Qualquer agente experimental dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo
• Diagnóstico ou tratamento para outra malignidade dentro de 3 anos após a inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, qualquer malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa

• Intolerância de agentes de protocolo da seguinte forma:

  • Intolerância conhecida ou presumida de gencitabina, vorinostat ou sorafenib
  • Teve alguma das seguintes toxicidades com administração anterior de gencitabina (se dada): síndrome de extravasamento capilar, encefalopatia reversível posterior, síndrome hemolítico-urêmica, púrpura trombocitopênica trombótica, dispneia inexplicável ou outra evidência de toxicidade pulmonar grave ou toxicidade hepática grave
• Incapaz de engolir a medicação
• Suspeita de má absorção ou obstrução; nota: o uso de suplementos de enzimas pancreáticas é permitido para controlar a má absorção

• Contra-indicação para agentes antiangiogênicos, incluindo:

  • Evento de hemorragia/sangramento broncopulmonar >= grau 2 (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] v4.0) dentro de 12 semanas antes do tratamento
  • Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento >= grau 3 (CTCAE v4.0) dentro de 12 semanas antes do início do tratamento
  • Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais, como infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento. Fenômenos embólicos incidentais clinicamente insignificantes que não requerem anticoagulantes não são excluídos. Além disso, trombo associado a tumor de vasos localmente envolvidos não conta como critério de exclusão.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo disfunção cardíaca grave, como angina não controlada, insuficiência cardíaca congestiva clínica com classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares que requerem terapia antiarrítmica, infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses) ou instável doença arterial coronária
• Uso concomitante de outros inibidores da histona desacetilase (HDAC)
• Administração contínua planejada de STRONG citocromo P450, família 3, subfamília A, indutores do polipeptídeo 4 (CYP3A4). Exemplos de indutores clínicos e classificações de interações fortes, moderadas e fracas estão disponíveis no site da FDA (Tabela 3-3 do site): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Frequência cardíaca (FC) persistente < 50 ou > 120 batimentos por minuto (bpm).

• QT(c) ≥ 481 ms (>= grau 2) no eletrocardiograma (ECG) antes do início do tratamento

  • Se o QTc basal no ECG de triagem atender aos critérios de exclusão:

    • Verifique os níveis séricos de potássio e magnésio
    • Corrija qualquer hipocalemia e/ou hipomagnesemia identificada e repita o ECG para confirmar a exclusão do paciente devido a QTc
  • Para pacientes com FC >60 de >100 batimentos por minuto (bpm), nenhuma leitura manual do QTc é necessária
  • Para pacientes com FC basal < 60 ou > 100 bpm, é necessária a leitura manual do QT pelo cardiologista, com correção de Fridericia aplicada para determinar o QTc

• Tratamento contínuo planejado com outros medicamentos que podem interagir adversamente com os medicamentos do estudo; se tais medicamentos tiverem sido usados, os pacientes devem ficar sem esses agentes por >= 2 semanas antes do início do tratamento:

  • Anticoagulantes em doses terapêuticas
  • Imunossupressores como tacrolimus, leflunomida ou tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus
• Infecção grave descontrolada > grau 2 (CTCAE v4.0)
• Condições médicas, psicológicas ou sociais que, na opinião do investigador, podem aumentar o risco do paciente ou interferir na participação do paciente no estudo ou dificultar a avaliação dos resultados do estudo