Неоадъювантная химиотерапия с последующей лучевой терапией и гемцитабином/сорафенибом/вориностатом при раке поджелудочной железы

Критерии включения:

• Аденокарцинома поджелудочной железы
• Предшествующая терапия с ≥ 1 предшествующей системной терапией в течение периода не менее 2 месяцев (например, не менее двух 4-недельных циклов такой схемы, как гемцитабин и наб-паклитаксел, или не менее четырех 2-недельных циклов такой схемы, как FOLFOX, FOLFIRINOX или FOLFIRI) — кандидат для дополнительной терапии, состоящей из облучения гемцитабином и радиосенсибилизации.
• Возможность начать исследуемое лечение не позднее, чем через 9 недель после последней дозы любого противоопухолевого компонента предыдущей схемы терапии.
• Восстановление от ≥ 2 степени токсичности предшествующего режима терапии до 1 степени или исходного уровня, за исключением анемии и лимфопении и хронической остаточной токсичности, которые, по мнению исследователя, не являются клинически значимыми, учитывая известные профили безопасности/токсичности гемицитабина, сорафениба, и вориностат (например, алопеция, изменения пигментации, стабильные эндокринопатии). Пациенты с периферической сенсорной или моторной невропатией ≤ 2 степени подходят.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 3 x верхний предел нормы (ВГН) для лаборатории
• Общий билирубин <= 1,5 x ВГН для лаборатории на момент регистрации, разрешены все формы билиарных стентов
• Клиренс креатинина >= 45 мл/мин, рассчитанный по стандартному уравнению Кокрофта-Голта с учетом возраста, фактического веса, креатинина и пола
• Международное нормализованное отношение (МНО) <= 1,5
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (можно не переливать, чтобы достичь этого уровня для зачисления)
• Заболевание, поддающееся измерению или оценке по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия [v] 1.1
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью во время лечения и в течение 2 месяцев после завершения исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• Предшествующая лучевая терапия рака поджелудочной железы
• Предшествующая хирургическая резекция рака поджелудочной железы
• Доказательства метастатического заболевания
• Любой исследуемый агент в течение 4 недель после начала исследуемого лечения
• Диагностика или лечение другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, любого злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.

• Непереносимость протокольных агентов следующая:

  • Известная или предполагаемая непереносимость гемцитабина, вориностата или сорафениба
  • Возникли какие-либо из следующих проявлений токсичности при предшествующем введении гемцитабина (если даны): синдром капиллярной утечки, задняя обратимая энцефалопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, необъяснимая одышка или другие признаки тяжелой легочной токсичности или тяжелой печеночной токсичности.
• Невозможно проглотить лекарство
• Подозрение на мальабсорбцию или обструкцию; примечание: использование ферментных добавок поджелудочной железы разрешено для контроля мальабсорбции

• Противопоказания к антиангиогенным средствам, в том числе:

  • Бронхолегочное кровотечение/кровотечение >= степени 2 (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] v4.0) в течение 12 недель до лечения
  • Любое другое кровотечение/кровотечение >= степени 3 (CTCAE v4.0) в течение 12 недель до начала лечения
  • Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Артериальные тромботические или эмболические явления, такие как инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки) в течение 6 мес до начала лечения. Не исключены эпизодические клинически незначимые эмболические явления, не требующие назначения антикоагулянтов. Кроме того, ассоциированный с опухолью тромб локально вовлеченных сосудов не считается критерием исключения.
• Клинически значимое заболевание сердца, включая серьезную сердечную дисфункцию, такую ​​как неконтролируемая стенокардия, клиническая застойная сердечная недостаточность с классом III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии, недавний (в течение 6 месяцев) инфаркт миокарда или нестабильный ишемическая болезнь сердца
• Одновременное применение с другими ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC)
• Планируется постоянное введение СИЛЬНЫХ индукторов цитохрома Р450, семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4). Примеры клинических индукторов и классификации сильного, умеренного и слабого взаимодействия доступны на веб-сайте FDA (таблица 3-3 веб-сайта): http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Постоянная частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 или > 120 ударов в минуту (уд/мин).

• QT(c) ≥ 481 мс (>= степень 2) на электрокардиограмме (ЭКГ) до начала лечения

  • Если исходный QTc на скрининговой ЭКГ соответствует критериям исключения:

    • Проверьте уровень калия и магния в сыворотке
    • Исправьте любую выявленную гипокалиемию и/или гипомагниемию и повторите ЭКГ, чтобы подтвердить исключение пациента из-за QTc
  • Для пациентов с ЧСС >60 и >100 ударов в минуту (уд/мин) ручное считывание интервала QTc не требуется.
  • Для пациентов с исходной ЧСС < 60 или > 100 ударов в минуту кардиологом требуется ручное считывание интервала QT с применением поправки Фридериции для определения интервала QTc.

• Планируемое продолжающееся лечение другими препаратами, потенциально неблагоприятно взаимодействующими с исследуемыми препаратами; если такие лекарства использовались, пациенты должны отказаться от этих агентов в течение >= 2 недель до начала лечения:

  • Антикоагулянты в терапевтических дозах
  • Иммунодепрессанты, такие как такролимус, лефлуномид или тофацитиниб, рофлумиласт, пимекролимус
• Серьезная неконтролируемая инфекция >2 степени (CTCAE v4.0)
• Медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск для пациента или помешать участию пациента в исследовании или затруднить оценку результатов исследования.