Celler av monocytisk opprinnelse som surrogatmarkører for individuelle medikamenteffekter og hepatotoksisitet
23. november 2019 oppdatert av: Andreas Benesic, MD
Legemiddelmetabolismen i leveren er utsatt for store svingninger (forskjeller mellom kvinner og menn, personer med ulik etnisk bakgrunn, barn og voksne).
Disse store forskjellene er ansvarlige for svært ulike legemiddeleffekter og bivirkninger (og spesielt leverskader forårsaket av legemidler) mellom individer.
Nyere vitenskapelige funn tyder på at blodavledede celler kan brukes til å modellere individuelle effekter av legemidler på leveren reflekterer inter-individuelle forskjeller.
Siden leverskade forårsaket av legemidler er en eksklusjonsdiagnose, kan de nevnte cellene brukes til å identifisere pasienter som viser høyere følsomhet for hepatotoksiske bivirkninger og - i tilfelle flere legemidler er involvert - identifisere årsaksagenset eller mulige interaksjoner.
Studieoversikt
Status
Ukjent
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Legemiddelindusert leverskade (DILI), spesielt dens idiosynkratiske for er ofte en uforutsigbar komplikasjon av medikamentell behandling. Til nå har det vært svært utfordrende å forutsi forekomst, alvorlighetsgrad og utfall av DILI. Tidligere data gir bevis på at celler fra perifert blod kan reflektere hepatocellulær skade (Fannin RD, Hepatology. 2010). Egen forskning kan vise at perifere monocytter er i stand til å oppnå flere hepatocyttlignende funksjoner samtidig som de opprettholder individuelle egenskaper hos giveren, spesielt cytokrom P450-metabolismen (Benesic, Gerbes, et al, Lab Invest 2012). Denne studien undersøker effekten av potensielt hepatotoksiske legemidler på celler generert fra pasientblod sammenlignet med den kliniske presentasjonen. Målet er evaluering av in vitro-tester med monocyttavledede celler for diagnose og ekskludering av DILI og potensialet for å bruke pasientavledede celler for mekanistiske undersøkelser av DILI. 4 grupper undersøkes: 1) givere uten leversykdom 2) pasienter som skal starte en terapi med DILI-potensial; 3) DILI-pasienter; 4) pasienter med andre leverskader enn DILI.
Pasienthistorie og kliniske data innhentes, og en enkelt blodprøve vil bli tatt etter informert samtykke.
Studietype
Observasjonsmessig
Registrering (Forventet)
300
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australia
- Rekruttering
- Gastroenterology, Alfred Health
-
Ta kontakt med:
- Joanne Mitchell, CTC
- Telefonnummer: (03) 9076 2583
- E-post: J.Mitchell@alfred.org.au
-
-
-
-
-
Hong Kong, Hong Kong
- Rekruttering
- Chinese University of Hong Kong
-
Ta kontakt med:
- Peter Tse
- E-post: petse@cuhk.edu.hk
-
Hovedetterforsker:
- Henry LY Chan, Professor
-
-
-
-
-
Nagoya, Japan
- Rekruttering
- Department of Gastroenterology and Hepatology Nagoya University School of Medicine
-
Ta kontakt med:
- Masatoshi Ishigami, MD
- Telefonnummer: +81-52-744-2190
- E-post: masaishi@med.nagoya-u.ac.jp
-
-
-
-
-
Seoul, Korea, Republikken
- Rekruttering
- Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine
-
Ta kontakt med:
- Han Ah Lee, Ass Prof
- E-post: amelia86@naver.com
-
-
-
-
Bavaria
-
Munich, Bavaria, Tyskland, 81377
- Rekruttering
- Liver Center Munich®, Department of Internal Medicine II, LMU University Hospital, Campus Grosshadern
-
Ta kontakt med:
- Andreas Benesic, MD
- Telefonnummer: 3130 +49 89 44007
- E-post: andreas.benesic@med.uni-muenchen.de
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
2 år og eldre (Barn, Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Ja
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Prøvetakingsmetode
Ikke-sannsynlighetsprøve
Studiepopulasjon
Gruppene eller kohortene vil bli valgt fra pasienter behandlet ved LMU Universitetssykehuset.
Prøvetakingsmetoden er ikke-sannsynlighetsutvalg: pasienter inviteres til å melde seg frivillig for å delta.
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥ 2 år
- Informert samtykke gitt av pasienten eller i tilfelle manglende evne til å gi informert samtykke informert samtykke fra den lovlig nominerte konsultanten
Ekskluderingskriterier:
- Anemi som krever blodoverføring
- akutt eller kronisk hepatitt B, C eller humant immunsviktvirusinfeksjon
- mangel på informert samtykke
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
sunn
givere/pasienter uten leversykdom, med og uten pågående medikamentell behandling inkludert buffy coat-prøver av friske blod-/trombocyttdonorer. Etter pseudonymisering innhentes en detaljert anamnese og kliniske data og blodprøvetaking vil bli utført. Buffy coats innhentes anonymt. |
I hver gruppe vil en blodprøve på ca. 50 ml bli tatt ved studieinkludering.
|
|
før terapi
Anamnese vil bli innhentet og blodprøvetaking vil bli utført hos pasienter hvor det planlegges en medikamentell behandling med et medikament med DILI-potensial.
|
I hver gruppe vil en blodprøve på ca. 50 ml bli tatt ved studieinkludering.
|
|
iDILI
Pasienter med klinisk mistanke om idiosynkratisk medikamentindusert leverskade.
Etter pseudonymisering innhentes en detaljert anamnese og kliniske data og blodprøvetaking vil bli utført.
|
I hver gruppe vil en blodprøve på ca. 50 ml bli tatt ved studieinkludering.
|
|
ikke DILI
Pasienter med andre former for leverskade.
Etter pseudonymisering innhentes en detaljert anamnese og kliniske data og blodprøvetaking vil bli utført.
|
I hver gruppe vil en blodprøve på ca. 50 ml bli tatt ved studieinkludering.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Refleksjon av individuell legemiddellevertoksisitet i monocyttavledede celler
Tidsramme: 12 måneder
|
Etter blodprøvetaking vil monocyttavledede celler bli generert og testet in vitro for de respektive forbindelsene på kort sikt og opptil 4 uker.
Hvis mulig, vil pasienten ha en klinisk oppfølging under rutinemessig behandling for å vurdere leverskade, sykdomsforløp og utfall når det er aktuelt.
|
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Alexander L Gerbes, Prof. MD, Liver Center Munich®, Internal Medicine II, Ludwig-Maximilians University Hospital, Campus Grosshadern, Munich; Marchioninistr. 15; D81377 Munich, Germany
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Watkins PB, Seeff LB. Drug-induced liver injury: summary of a single topic clinical research conference. Hepatology. 2006 Mar;43(3):618-31. doi: 10.1002/hep.21095.
- Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, Fried MW, Watkins P. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl. 2004 Aug;10(8):1018-23. doi: 10.1002/lt.20204.
- Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern T, Serrano J, Yang H, Rochon J; Drug Induced Liver Injury Network (DILIN). Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology. 2008 Dec;135(6):1924-34, 1934.e1-4. doi: 10.1053/j.gastro.2008.09.011. Epub 2008 Sep 17.
- Chalasani N, Bjornsson E. Risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2010 Jun;138(7):2246-59. doi: 10.1053/j.gastro.2010.04.001. Epub 2010 Apr 12.
- Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med. 2003 Jul 31;349(5):474-85. doi: 10.1056/NEJMra021844. No abstract available.
- Bell LN, Chalasani N. Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis. 2009 Nov;29(4):337-47. doi: 10.1055/s-0029-1240002. Epub 2009 Oct 13.
- Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Drugs. 1978 Jul;16(1):25-45. doi: 10.2165/00003495-197816010-00002.
- Lee WM, Senior JR. Recognizing drug-induced liver injury: current problems, possible solutions. Toxicol Pathol. 2005;33(1):155-64. doi: 10.1080/01926230590522356.
- Fannin RD, Russo M, O'Connell TM, Gerrish K, Winnike JH, Macdonald J, Newton J, Malik S, Sieber SO, Parker J, Shah R, Zhou T, Watkins PB, Paules RS. Acetaminophen dosing of humans results in blood transcriptome and metabolome changes consistent with impaired oxidative phosphorylation. Hepatology. 2010 Jan;51(1):227-36. doi: 10.1002/hep.23330.
- Benesic A, Rahm NL, Ernst S, Gerbes AL. Human monocyte-derived cells with individual hepatocyte characteristics: a novel tool for personalized in vitro studies. Lab Invest. 2012 Jun;92(6):926-36. doi: 10.1038/labinvest.2012.64. Epub 2012 Apr 2.
- Weber S, Benesic A, Neumann J, Gerbes AL. Liver Injury Associated with Metamizole Exposure: Features of an Underestimated Adverse Event. Drug Saf. 2021 Jun;44(6):669-680. doi: 10.1007/s40264-021-01049-z. Epub 2021 Feb 27.
- Benesic A, Rotter I, Dragoi D, Weber S, Leitl A, Buchholtz ML, Gerbes AL. Development and Validation of a Test to Identify Drugs That Cause Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep;16(9):1488-1494.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2018.04.049. Epub 2018 Apr 30. Erratum In: Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr;17(5):1008. Leitl, Alexandra [added].
- Benesic A, Leitl A, Gerbes AL. Monocyte-derived hepatocyte-like cells for causality assessment of idiosyncratic drug-induced liver injury. Gut. 2016 Sep;65(9):1555-63. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309528. Epub 2015 Jun 4.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. mars 2013
Primær fullføring (Forventet)
1. mars 2020
Studiet fullført (Forventet)
1. august 2022
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
28. januar 2015
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
28. januar 2015
Først lagt ut (Anslag)
2. februar 2015
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
26. november 2019
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
23. november 2019
Sist bekreftet
1. november 2019
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 055-13
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .