Cellules d'origine monocytaire comme marqueurs de substitution pour les effets individuels des médicaments et l'hépatotoxicité
23 novembre 2019 mis à jour par: Andreas Benesic, MD
Le métabolisme des médicaments dans le foie est soumis à de grandes fluctuations (différences entre les femmes et les hommes, les personnes d'origines ethniques différentes, les enfants et les adultes).
Ces grandes différences sont responsables d'effets médicamenteux et d'effets secondaires très différents (et en particulier de lésions hépatiques causées par les médicaments) entre les individus.
Des découvertes scientifiques récentes suggèrent que les cellules dérivées du sang peuvent être utilisées pour modéliser les effets individuels des médicaments sur le foie et refléter les différences interindividuelles.
Étant donné que les lésions hépatiques causées par des médicaments sont un diagnostic d'exclusion, les cellules susmentionnées peuvent être utilisées pour identifier les patients qui présentent une sensibilité plus élevée aux effets secondaires hépatotoxiques et - dans le cas où plusieurs médicaments sont impliqués - identifier l'agent causal ou les interactions possibles.
Aperçu de l'étude
Statut
Inconnue
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI), en particulier leurs particularités, sont souvent une complication imprévisible du traitement médicamenteux. Jusqu'à présent, il est très difficile de prédire l'occurrence, la gravité et l'issue du DILI. Des données antérieures fournissent des preuves que les cellules du sang périphérique peuvent refléter des dommages hépatocellulaires (Fannin RD, Hepatology. 2010). Ses propres recherches pourraient montrer que les monocytes périphériques sont capables d'obtenir plusieurs fonctions de type hépatocyte tout en conservant les caractéristiques individuelles du donneur, en particulier le métabolisme du cytochrome P450 (Benesic, Gerbes, et al, Lab Invest 2012). Cette étude examine les effets des médicaments potentiellement hépatotoxiques sur les cellules générées à partir du sang du patient par rapport à la présentation clinique. Son objectif est l'évaluation de tests in vitro utilisant des cellules dérivées de monocytes pour le diagnostic et l'exclusion de DILI et la possibilité d'utiliser les cellules dérivées de patients pour des investigations mécanistes de DILI. 4 groupes sont étudiés : 1) donneurs sans maladie hépatique 2) patients qui vont commencer une thérapie avec potentiel DILI ; 3) les patients DILI ; 4) patients atteints de lésions hépatiques autres que DILI.
Les antécédents du patient et les données cliniques sont obtenus et un seul échantillon de sang sera prélevé après consentement éclairé.
Type d'étude
Observationnel
Inscription (Anticipé)
300
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Coordonnées de l'étude
- Nom: Andreas Benesic, MD
- Numéro de téléphone: 3130 +49 89 44007
- E-mail: andreas.benesic@med.uni-muenchen.de
Lieux d'étude
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Bavaria
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Munich, Bavaria, Allemagne, 81377
- Recrutement
- Liver Center Munich®, Department of Internal Medicine II, LMU University Hospital, Campus Grosshadern
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Contact:
- Andreas Benesic, MD
- Numéro de téléphone: 3130 +49 89 44007
- E-mail: andreas.benesic@med.uni-muenchen.de
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australie
- Recrutement
- Gastroenterology, Alfred Health
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Contact:
- Joanne Mitchell, CTC
- Numéro de téléphone: (03) 9076 2583
- E-mail: J.Mitchell@alfred.org.au
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Seoul, Corée, République de
- Recrutement
- Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine
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Contact:
- Han Ah Lee, Ass Prof
- E-mail: amelia86@naver.com
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Hong Kong, Hong Kong
- Recrutement
- Chinese University of Hong Kong
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Contact:
- Peter Tse
- E-mail: petse@cuhk.edu.hk
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Chercheur principal:
- Henry LY Chan, Professor
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Nagoya, Japon
- Recrutement
- Department of Gastroenterology and Hepatology Nagoya University School of Medicine
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Contact:
- Masatoshi Ishigami, MD
- Numéro de téléphone: +81-52-744-2190
- E-mail: masaishi@med.nagoya-u.ac.jp
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
2 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Oui
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
Méthode d'échantillonnage
Échantillon non probabiliste
Population étudiée
Les groupes ou cohortes seront sélectionnés parmi les patients traités au CHU LMU.
La méthode d'échantillonnage est un échantillon non probabiliste : les patients sont invités à se porter volontaires pour participer.
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 2 ans
- Consentement éclairé donné par le patient ou en cas d'incapacité à donner un consentement éclairé consentement éclairé de la personne consultée légalement désignée
Critère d'exclusion:
- Anémie nécessitant une transfusion sanguine
- hépatite aiguë ou chronique B, C ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine
- absence de consentement éclairé
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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en bonne santé
donneurs/patients sans maladie du foie, avec ou sans traitement médicamenteux en cours, y compris des échantillons de couche leucocytaire de donneurs de sang/de thrombocytes sains. Après la pseudonymisation, un historique détaillé et des données cliniques sont obtenus et un prélèvement sanguin sera effectué. Les buffy coats sont obtenus de manière anonyme. |
Dans chaque groupe, un échantillon de sang d'environ 50 mL sera obtenu lors de l'inclusion dans l'étude.
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avant la thérapie
L'anamnèse sera obtenue et un prélèvement sanguin sera effectué chez les patients chez qui un traitement médicamenteux avec un médicament à potentiel DILI est prévu.
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Dans chaque groupe, un échantillon de sang d'environ 50 mL sera obtenu lors de l'inclusion dans l'étude.
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iDILI
Patients présentant une suspicion clinique d'atteinte hépatique idiosyncrasique induite par un médicament.
Après la pseudonymisation, un historique détaillé et des données cliniques sont obtenus et un prélèvement sanguin sera effectué.
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Dans chaque groupe, un échantillon de sang d'environ 50 mL sera obtenu lors de l'inclusion dans l'étude.
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non DILI
Patients présentant d'autres formes de lésions hépatiques.
Après la pseudonymisation, un historique détaillé et des données cliniques sont obtenus et un prélèvement sanguin sera effectué.
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Dans chaque groupe, un échantillon de sang d'environ 50 mL sera obtenu lors de l'inclusion dans l'étude.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Reflet de l'hépatotoxicité médicamenteuse individuelle dans les cellules dérivées de monocytes
Délai: 12 mois
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Après le prélèvement sanguin, des cellules dérivées de monocytes seront générées et testées in vitro pour les composés respectifs à court terme et jusqu'à 4 semaines.
Si possible, le patient bénéficiera d'un suivi clinique lors des soins de routine pour évaluer les lésions hépatiques, l'évolution et l'évolution de la maladie, le cas échéant.
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alexander L Gerbes, Prof. MD, Liver Center Munich®, Internal Medicine II, Ludwig-Maximilians University Hospital, Campus Grosshadern, Munich; Marchioninistr. 15; D81377 Munich, Germany
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Watkins PB, Seeff LB. Drug-induced liver injury: summary of a single topic clinical research conference. Hepatology. 2006 Mar;43(3):618-31. doi: 10.1002/hep.21095.
- Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, Fried MW, Watkins P. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl. 2004 Aug;10(8):1018-23. doi: 10.1002/lt.20204.
- Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern T, Serrano J, Yang H, Rochon J; Drug Induced Liver Injury Network (DILIN). Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology. 2008 Dec;135(6):1924-34, 1934.e1-4. doi: 10.1053/j.gastro.2008.09.011. Epub 2008 Sep 17.
- Chalasani N, Bjornsson E. Risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2010 Jun;138(7):2246-59. doi: 10.1053/j.gastro.2010.04.001. Epub 2010 Apr 12.
- Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med. 2003 Jul 31;349(5):474-85. doi: 10.1056/NEJMra021844. No abstract available.
- Bell LN, Chalasani N. Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis. 2009 Nov;29(4):337-47. doi: 10.1055/s-0029-1240002. Epub 2009 Oct 13.
- Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Drugs. 1978 Jul;16(1):25-45. doi: 10.2165/00003495-197816010-00002.
- Lee WM, Senior JR. Recognizing drug-induced liver injury: current problems, possible solutions. Toxicol Pathol. 2005;33(1):155-64. doi: 10.1080/01926230590522356.
- Fannin RD, Russo M, O'Connell TM, Gerrish K, Winnike JH, Macdonald J, Newton J, Malik S, Sieber SO, Parker J, Shah R, Zhou T, Watkins PB, Paules RS. Acetaminophen dosing of humans results in blood transcriptome and metabolome changes consistent with impaired oxidative phosphorylation. Hepatology. 2010 Jan;51(1):227-36. doi: 10.1002/hep.23330.
- Benesic A, Rahm NL, Ernst S, Gerbes AL. Human monocyte-derived cells with individual hepatocyte characteristics: a novel tool for personalized in vitro studies. Lab Invest. 2012 Jun;92(6):926-36. doi: 10.1038/labinvest.2012.64. Epub 2012 Apr 2.
- Weber S, Benesic A, Neumann J, Gerbes AL. Liver Injury Associated with Metamizole Exposure: Features of an Underestimated Adverse Event. Drug Saf. 2021 Jun;44(6):669-680. doi: 10.1007/s40264-021-01049-z. Epub 2021 Feb 27.
- Benesic A, Rotter I, Dragoi D, Weber S, Leitl A, Buchholtz ML, Gerbes AL. Development and Validation of a Test to Identify Drugs That Cause Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep;16(9):1488-1494.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2018.04.049. Epub 2018 Apr 30. Erratum In: Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr;17(5):1008. Leitl, Alexandra [added].
- Benesic A, Leitl A, Gerbes AL. Monocyte-derived hepatocyte-like cells for causality assessment of idiosyncratic drug-induced liver injury. Gut. 2016 Sep;65(9):1555-63. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309528. Epub 2015 Jun 4.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 mars 2013
Achèvement primaire (Anticipé)
1 mars 2020
Achèvement de l'étude (Anticipé)
1 août 2022
Dates d'inscription aux études
Première soumission
28 janvier 2015
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
28 janvier 2015
Première publication (Estimation)
2 février 2015
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
26 novembre 2019
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
23 novembre 2019
Dernière vérification
1 novembre 2019
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 055-13
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