4 versus 6 kurs med adjuvant kjemoterapi hos LACC-pasienter tidligere behandlet med NACT Plus radikal kirurgi

Mellom februar 2007 og januar 2013 var alle pasienter med diagnosen LAAC henvist til avdelingen for gynekologisk onkologi ved Campus Bio-Medico University of Roma kvalifisert for denne protokollen. Den institusjonelle interne revisjonskomiteen godkjente studien. Inklusjonskriterier var: I) Pasienter med plateepitel, adenokarsinom eller adenokarsinom i livmorhalsen; II) Stadium IB2-IIB i henhold til International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO); III) alder mellom 18 og 75 år; IV) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2; V) normale hjerte- og respirasjonsfunksjoner; VI) fravær av sekundære maligniteter; VII) ingen tidligere kirurgisk, kjemoterapeutisk og/eller radioterapeutisk behandling for sekundære maligniteter VIII) informert samtykke innhentet fra pasienten. Eksklusjonskriterier inkluderte: I) histologisk bekreftelse av papillært serøst, mucinøst, klarcellet, plateepitel, blandet og udifferensiert karsinom av livmor; II) unormal leverfunksjon (transaminaser > 2,5 x øvre grense, serumbilirubin > 1,5 x øvre grense); III) unormal nyrefunksjon (kreatininclearance <60 ml/min og/eller serumkreatinin>2,0 mg/100 ml) funksjon; IV) unormal benmargsfunksjon (absolutt nøytrofiltall <1,5 x 109/L eller blodplateantall < 100 x 109/L eller hemoglobin < 9 g/dL; V) alvorlig eller ukontrollert infeksjon, andre systemiske sykdommer eller psykiske lidelser; og VI) gravide kvinner. Klinisk stadieinndeling ble utført i henhold til NCCN-kriteriene, og inkluderte bekkenundersøkelse, cervikal biopsi, abdomen-bekken computertomografi, røntgen av thorax; undersøkelse under anestesi, cystoskopi og/eller proktoskopi hvis det er klinisk indisert (National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practicw Guidelines in Oncology. Livmorhalskreft, versjon 2.2015) Alle pasienter som oppfylte inklusjons- og eksklusjonskriterier ble innrullert og fikk 3 sykluser med neoadjuvant kjemoterapi (NACT) hver tredje uke i henhold til ordningen Cisplatin 100 mg/mq og Paclitaxel 175 mg/mq.

Fullstendig respons ble definert som fullstendig forsvinning av all klinisk påvisbar sykdom, bestemt ved 2 observasjoner med minst 4 ukers mellomrom. Delvis respons ble registrert som ≥50 % reduksjon i total tumorstørrelse, bestemt ved 2 observasjoner med minst 4 ukers mellomrom. Ingen respons eller stabil sykdom ble definert som <50 % reduksjon i tumorstørrelse eller <25 % økning i størrelsen på en eller flere målbare lesjoner. Progressiv sykdom ble definert >25 % økning i størrelse eller utseende av nye lesjoner.

Etter NACT ble alle pasienter med stabil eller progressiv sykdom ekskludert fra protokollen, alle andre ble gjennomgått bilateral systematisk bekkenlymfeknutedisseksjon, klassisk radikal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi. Aorta-lymfadenektomi, opp til nivået av den nedre mesenteriske arterie, var forbeholdt pasienter med bekkenknutesykdom ved intraoperativ undersøkelse eller funn av voluminøse aorta-knuter på operasjonstidspunktet. Ved positive aortaknuter ble ikke hysterektomi utført, pasienter ble ekskludert fra protokollen og henvist til stråleonkologer. Tilsvarende ble pasienter som viste positive kirurgiske marginer eller tette vaginale marginer (<0,5 mm) ved endelig patologi, ekskludert fra studien og henvist til stråleterapeut. Etter operasjonen ble tilfeldig allokert til å gjennomgå 4 eller 6 sykluser med kjemoterapi ved å bruke en forhåndsbestemt datamaskingenerert randomiseringskode. I gruppe A fikk alle pasientene 4 sykluser med adjuvant kjemoterapi hver tredje uke i henhold til ordningen Cisplatin 100 mg/mq og Paclitaxel 175 mg/mq. I gruppe B fikk alle pasientene i stedet 6 sykluser med adjuvant kjemoterapi hver tredje uke i henhold til samme kjemoterapiregime. Adjuvant kjemoterapi startet innen 28 dager etter operasjonen. Oppfølgingsprosedyrer inkluderte fysisk undersøkelse og vaginal cytologi hver 3. måned i 2 år, deretter hver 6. måned frem til det 5. året i henhold til NCCN 2015 og total kropps-CT.

Hos alle pasienter hvor det var mistanke om tilbakefall, ble derfor total kropps-CT forventet.

For å vurdere prøvestørrelsen, i samsvar med etterforskernes erfaring, estimerte etterforskerne en 20 % reduksjon av toksisitetsprofilen for pasienter som fikk 4 sykluser med adjuvant kjemoterapi sammenlignet med de som fikk 6 sykluser (11; 19). Tatt i betraktning en styrke på 80 %, for å oppdage en statistisk signifikant forskjell (alfa = 0,5; P = 0,05 Long Rank Test), var det nødvendig med 100 pasienter for hver behandlingsarm.

OS- og DFS-kurver ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden og forskjeller ble sammenlignet ved bruk av log-rank test.

Sammenligningen av andre variabler mellom to grupper ble evaluert ved hjelp av Mann-Whitney-testen, kjikvadrattesten, Fisher-testen. Statistisk signifikans ble satt til p <0,05.

DFS, OS og residivfrekvens ble kun analysert hos de pasientene som fullførte studieprotokollen; toksisitetsprofilen til de to behandlingsgruppene ble imidlertid statistisk analysert med tanke på alle pasienter randomisert og registrert i studieprotokollen etter behandling med NACT + RS.