4 contro 6 cicli di chemioterapia adiuvante in pazienti LACC precedentemente trattati con chirurgia radicale NACT Plus

Dal febbraio 2007 al gennaio 2013, tutti i pazienti con diagnosi di LAAC afferenti alla Divisione di Oncologia Ginecologica dell'Università Campus Bio-Medico di Roma, erano eleggibili per questo protocollo. Il comitato di revisione interno istituzionale ha approvato lo studio. I criteri di inclusione erano: I) Pazienti con cellule squamose, adenosquamose o adenocarcinoma della cervice; II) Stadio IB2-IIB secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO); III) età compresa tra 18 e 75 anni; IV) performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2; V) normali funzioni cardiache e respiratorie; VI) assenza di neoplasie secondarie; VII) nessun precedente trattamento chirurgico, chemioterapico e/o radioterapico per neoplasie secondarie VIII) consenso informato ottenuto dal paziente. I criteri di esclusione includevano: I) conferma istologica di carcinoma papillare sieroso, mucinoso, a cellule chiare, a cellule squamose, misto e indifferenziato del utero; II) funzionalità epatica anomala (transaminasi > 2,5 x limite superiore, bilirubina sierica > 1,5 x limite superiore); III) funzione renale anormale (clearance della creatinina <60 mL/min e/o creatinina sierica>2,0 funzione mg/100 ml); IV) funzione anormale del midollo osseo (conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L o conta piastrinica < 100 x 109/L o emoglobina < 9 g/dL; V) infezione grave o incontrollata, altre malattie sistemiche o malattia mentale; e VI) donne in gravidanza. La stadiazione clinica è stata eseguita secondo i criteri del NCCN e comprendeva esame pelvico, biopsia cervicale, tomografia computerizzata addome-pelvi, radiografia del torace; esame in anestesia, cistoscopia e/o proctoscopia se clinicamente indicato (National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practicw Guidelines in Oncology. Cervical Cancer, Version 2.2015) Tutti i pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione ed esclusione sono stati arruolati e hanno ricevuto 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante (NACT) ogni tre settimane secondo lo schema Cisplatino 100 mg/mq e Paclitaxel 175 mg/mq.

La risposta completa è stata definita come la completa scomparsa di tutte le malattie clinicamente rilevabili, determinata da 2 osservazioni a non meno di 4 settimane di distanza. La risposta parziale è stata registrata come riduzione ≥50% della dimensione totale del tumore, determinata da 2 osservazioni a distanza di almeno 4 settimane. Nessuna risposta o malattia stabile è stata definita come riduzione <50% delle dimensioni del tumore o aumento <25% delle dimensioni di una o più lesioni misurabili. La malattia progressiva è stata definita aumento delle dimensioni > 25% o comparsa di nuove lesioni.

Dopo NACT tutte le pazienti con malattia stabile o progressiva sono state escluse dal protocollo, tutte le altre sono state sottoposte a dissezione linfonodale pelvica sistematica bilaterale, isterectomia radicale classica e salpingooforectomia bilaterale. La linfadenectomia aortica, fino al livello dell'arteria mesenterica inferiore, era riservata ai pazienti con malattia del linfonodo pelvico all'esame intraoperatorio o riscontro di linfonodi aortici voluminosi al momento dell'intervento. In caso di linfonodi aortici positivi, l'isterectomia non è stata eseguita, i pazienti sono stati esclusi dal protocollo e indirizzati a radioterapisti. Allo stesso modo le pazienti che presentavano margini chirurgici positivi o margini vaginali chiusi (<0,5 mm) alla patologia finale, sono state escluse dallo studio e indirizzate al radioterapista. Dopo l'intervento chirurgico sono stati assegnati in modo casuale a sottoporsi a 4 o 6 cicli di chemioterapia utilizzando un codice di randomizzazione predeterminato generato dal computer. Nel Gruppo A tutti i pazienti hanno ricevuto 4 cicli di chemioterapia adiuvante ogni tre settimane secondo lo schema Cisplatino 100 mg/mq e Paclitaxel 175 mg/mq. Nel Gruppo B tutti i pazienti hanno ricevuto invece 6 cicli di chemioterapia adiuvante ogni tre settimane secondo lo schema stesso regime chemioterapico. La chemioterapia adiuvante è iniziata entro 28 giorni dall'intervento. Le procedure di follow-up includevano l'esame fisico e la citologia vaginale ogni 3 mesi per 2 anni, quindi ogni 6 mesi fino al 5° anno secondo il NCCN 2015 e la TC totale del corpo.

Pertanto, in tutti i pazienti in cui vi era il sospetto di recidiva, è stata anticipata la TC total body.

Per valutare la dimensione del campione, in accordo con l'esperienza dei ricercatori, i ricercatori hanno stimato una riduzione del 20% del profilo di tossicità per i pazienti che hanno ricevuto 4 cicli di chemioterapia adiuvante rispetto a quelli che hanno ricevuto 6 cicli (11; 19). Considerando una potenza dell'80%, per rilevare una differenza statisticamente significativa (alpha = 0,5; P = 0,05 Long Rank Test), sono stati necessari 100 pazienti per ogni braccio di trattamento.

Le curve OS e DFS sono state stimate utilizzando il metodo Kaplan-Meier e le differenze sono state confrontate mediante l'uso del log-rank test.

Il confronto di altre variabili tra due gruppi è stato valutato utilizzando il test di Mann-Whitney, il test del chi-quadrato, il test di Fisher. La significatività statistica è stata fissata a p <0,05.

DFS, OS e tasso di recidiva sono stati analizzati solo nei pazienti che hanno completato il protocollo dello studio; profilo di tossicità dei due gruppi di trattamento, tuttavia, sono stati analizzati statisticamente considerando tutti i pazienti randomizzati e arruolati nel protocollo di studio dopo il trattamento con NACT + RS.