4 kontra 6 kursów chemioterapii adjuwantowej u pacjentów z LACC leczonych wcześniej radykalną operacją NACT Plus

W okresie od lutego 2007 r. do stycznia 2013 r. wszystkie pacjentki z rozpoznaniem LAAC kierowane do Oddziału Ginekologii Onkologicznej Campus Bio-Medico University of Rome kwalifikowały się do tego protokołu. Instytucjonalna wewnętrzna komisja rewizyjna zatwierdziła badanie. Kryteriami włączenia były: I) pacjentki z płaskonabłonkowym, gruczolakorakiem lub gruczolakorakiem szyjki macicy; II) Stopień IB2-IIB według Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO); III) wiek od 18 do 75 lat; IV) Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2; V) prawidłowe funkcje serca i układu oddechowego; VI) brak wtórnych nowotworów złośliwych; VII) brak wcześniejszego leczenia chirurgicznego, chemioterapeutycznego i/lub radioterapeutycznego z powodu wtórnych nowotworów złośliwych VIII) uzyskanie świadomej zgody pacjenta. Kryteria wykluczenia obejmowały: I) histologiczne potwierdzenie raka brodawkowatego surowiczego, śluzowego, jasnokomórkowego, płaskonabłonkowego, mieszanego i niezróżnicowanego raka macica; II) nieprawidłowa czynność wątroby (transaminazy > 2,5 x górna granica, bilirubina w surowicy > 1,5 x górna granica); III) nieprawidłowa czynność nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min i/lub kreatynina w surowicy >2,0 mg/100 ml) funkcja; IV) nieprawidłowa czynność szpiku kostnego (bezwzględna liczba neutrofili <1,5 x 109/l lub liczba płytek krwi < 100 x 109/l lub stężenie hemoglobiny < 9 g/dl; V) ciężkie lub niekontrolowane zakażenie, inne choroby ogólnoustrojowe lub psychiczne; i VI) kobiety w ciąży. Stopień zaawansowania klinicznego przeprowadzono zgodnie z kryteriami NCCN i obejmował badanie miednicy mniejszej, biopsję szyjki macicy, tomografię komputerową jamy brzusznej i miednicy, prześwietlenie klatki piersiowej; badanie w znieczuleniu, cystoskopia i/lub rektoskopia, jeśli istnieją wskazania kliniczne (National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practicw Guidelines in Oncology. Rak szyjki macicy, wersja 2.2015) Wszystkie pacjentki spełniające kryteria włączenia i wyłączenia zostały włączone do badania i otrzymały 3 cykle chemioterapii neoadjuwantowej (NACT) co trzy tygodnie według schematu Cisplatyna 100 mg/m2 i Paklitaksel 175 mg/m2.

Całkowitą odpowiedź zdefiniowano jako całkowite zniknięcie wszystkich możliwych do wykrycia klinicznie chorób, określone na podstawie 2 obserwacji w odstępie nie krótszym niż 4 tygodnie. Częściową odpowiedź rejestrowano jako zmniejszenie całkowitej wielkości guza o ≥50%, co określono na podstawie 2 obserwacji w odstępie nie krótszym niż 4 tygodnie. Brak odpowiedzi lub stabilną chorobę zdefiniowano jako <50% zmniejszenie rozmiaru guza lub <25% wzrost rozmiaru jednej lub więcej mierzalnych zmian. Postępującą chorobę zdefiniowano >25% zwiększenie rozmiaru lub pojawienie się nowych zmian.

Po NACT wszyscy pacjenci ze stabilną lub postępującą chorobą zostali wykluczeni z protokołu, wszyscy inni zostali poddani obustronnemu systematycznemu wycięciu węzłów chłonnych miednicy, klasycznej radykalnej histerektomii i obustronnej resekcji jajowodów. Limfadenektomię aortalną do poziomu tętnicy krezkowej dolnej zarezerwowano dla chorych z chorobą węzłów miednicy mniejszej w badaniu śródoperacyjnym lub ze stwierdzeniem masywnych węzłów aortalnych w czasie operacji. W przypadku dodatnich węzłów aortalnych nie wykonywano histerektomii, wyłączano pacjentki z protokołu i kierowano do radiologów onkologów. Podobnie pacjentki z dodatnimi marginesami chirurgicznymi lub bliskimi marginesami pochwy (<0,5 mm) w końcowej patologii były wykluczane z badania i kierowane do radioterapeuty. Po operacji zostali losowo przydzieleni do poddania się 4 lub 6 cyklom chemioterapii przy użyciu z góry określonego, wygenerowanego komputerowo kodu randomizacji. W grupie A wszyscy pacjenci otrzymali 4 cykle chemioterapii uzupełniającej co trzy tygodnie według schematu Cisplatyna 100 mg/m2 i Paklitaksel 175 mg/m2. W grupie B wszyscy pacjenci otrzymali zamiast tego 6 cykli chemioterapii uzupełniającej co trzy tygodnie zgodnie z ten sam schemat chemioterapii. Chemioterapię adjuwantową rozpoczęto w ciągu 28 dni po operacji. Badania kontrolne obejmowały badanie fizykalne i cytologię pochwy co 3 miesiące przez 2 lata, następnie co 6 miesięcy do 5 roku według NCCN 2015 oraz tomografię komputerową całego ciała.

Dlatego u wszystkich pacjentów, u których podejrzewano nawrót choroby, przewidywano wykonanie TK całego ciała.

Aby ocenić wielkość próby, zgodnie z doświadczeniem badaczy, badacze oszacowali 20% redukcję profilu toksyczności u pacjentów, którzy otrzymali 4 cykle chemioterapii uzupełniającej w porównaniu z tymi, którzy otrzymali 6 cykli (11; 19). Biorąc pod uwagę moc 80%, w celu wykrycia statystycznie istotnej różnicy (alfa = 0,5; P = 0,05 Test Long Rank), w każdym ramieniu leczenia potrzebnych było 100 pacjentów.

Krzywe OS i DFS oszacowano metodą Kaplana-Meiera, a różnice porównano za pomocą testu log-rank.

Porównanie innych zmiennych między dwiema grupami oceniono za pomocą testu Manna-Whitneya, testu chi-kwadrat, testu Fishera. Istotność statystyczną ustalono na poziomie p <0,05.

DFS, OS i częstość nawrotów były analizowane tylko u tych pacjentów, którzy ukończyli protokół badania; profile toksyczności obu leczonych grup zostały jednak przeanalizowane statystycznie, biorąc pod uwagę wszystkich pacjentów zrandomizowanych i włączonych do protokołu badania po leczeniu NACT + RS.