Plasma Cytochrome c som biomarkør for traumatisk skade og prediktor for utfall

Etterforskerne foreslår å avgjøre om plasmacytokrom c kan tjene som klinisk biomarkør for traumatisk skade ved å undersøke forholdet mellom plasmanivåer av cytokrom c og alvorlighetsgraden av den første skaden ved ankomst til sykehuset, påfølgende utvikling av organdysfunksjon og kliniske utfall. Cytokrom c er et mitokondrielt protein som spiller en avgjørende rolle i energimetabolismen som muliggjør overføring av elektroner fra kompleks III (dvs. cytokrom c-reduktase) til kompleks IV (cytokrom c-oksidase). Ved mitokondriell skade og betinget av alvorlighetsgrad, kan cytokrom c frigjøres til cytosolen og deretter til blodet. Begrunnelsen for dette prosjektet stammer fra: (1) observasjoner ved Resuscitation Institute i dyremodeller av hjertestans og gjenopplivning der plasma cytokrom c korrelerer direkte med alvorlighetsgraden av venstre ventrikkeldysfunksjon etter gjenoppliving og omvendt med overlevelse og (2) observasjoner av andre rapporterte en korrelasjon mellom plasmacytokrom c og alvorlighetsgraden av organskade. Etterforskerne antar at plasma cytokrom c målt ved ankomst til sykehuset reflekterer alvorlighetsgraden av den initiale traumatiske skaden som følge av de samlede effektene av direkte skade på organer, iskemisk skade som følge av blodtap, forsinkelser i stabilisering og eksisterende komorbiditet - alle faktorer som kan skade mitokondrier. Etterforskerne antar videre at det initiale cytokrom c plasmanivået kombinert med nivåene målt i løpet av de påfølgende tre dagene med sykehusinnleggelse korrelerer med utviklingen av organdysfunksjon og kliniske utfall. Det nåværende forslaget er strukturert i tre spesifikke mål:

Spesifikt mål 1 (innsamling av blodprøver og kliniske data): For dette målet planlegger etterforskeren å registrere 100 påfølgende traumeofre innlagt på Advocate Lutheran General Hospital (ALGH) over en periode på 8 måneder med enkelt- eller multisystemskader og møte spesifikke innleggelser og eksklusjonskriterier utviklet for å sikre et bredt spekter av skadens alvorlighetsgrad. Blodprøver vil bli tatt innen 15 minutter etter sykehusankomst (f.eks. i akuttmottaket eller operasjonsrommet) og deretter klokken 24, 48 og 72 timer. Plasma vil bli separert og lagret ved -80 °C for påfølgende batchmåling av cytokrom c (og andre markører for mitokondriell skade som kan bli tilgjengelig på analysetidspunktet) i Resuscitation Institute ved Rosalind Franklin University of Medicine and Science ( RFUMS). Kliniske data vil bli hentet fra verktøy som brukes klinisk - inkludert Illinois Trauma Registry Worksheet og medisinsk journal - og brukes til å: (i) registrere alvorlighetsgraden av initial traumatisk skade ved å beregne Trauma Score - Injury Severity Score (TRISS) sammen med en detaljert vurdering av individuelle organskader; (ii) estimere alvorlighetsgraden av blodtapet basert på baseunderskudd og transfusjonsbehov; (iii) bestemme påfølgende utvikling av organdysfunksjon ved å beregne Multiple Organ Dysfunction Score (MODS) og Sequential Organ Failure Score; og (iv) vurdere utfall ved å måle liggetid i intensivavdelingen (ICU), lengde på sykehusopphold, overlevelse ved sykehusutskrivning og funksjonsstatus ved sykehusutskrivning.

Spesifikt mål 2 (analyse av plasma cytokrom c): Frosne prøver av arterielt plasma, lagret ved -80°C ved ALGH, vil bli overført til Resuscitation Institute ved RFU og cytokrom c målt ved hjelp av elektrokjemiluminescens.

Spesifikt mål 3 (statistisk analyse og modellering): En database uten pasientidentifikatorer vil bli opprettet som slår sammen den kliniske informasjonen med verdier av plasma cytokrom c-nivåer og andre markører etter hvert som de blir tilgjengelige. Tatt i betraktning prosjektets pilotkarakter, vil statistisk modellering og analyse primært være utforskende fokusert på å identifisere sammenhenger mellom plasma cytokrom c-nivåer ved ankomst til sykehus og kliniske elementer som bidrar til alvorlighetsgraden av primær traumatisk skade. Analysen og modelleringen vil også omfatte å undersøke den prediktive verdien av de initiale og påfølgende plasmacytokrom c-nivåene på utvikling av organdysfunksjon og kliniske utfall.

Det langsiktige målet med prosjektet er å utvikle plasma cytokrom c som biomarkør for traumatisk skade og andre kliniske tilstander assosiert med mitokondriell skade som kan brukes ved sengekanten - dvs. etter utvikling av behandlingspunktanalyser - for (1) vurdering av alvorlighetsgraden av sykdom, (2) prognose av utfall og (3) klinisk forskning på nye terapeutiske intervensjoner rettet mot å redusere mitokondriell skade.