Direkte nervestimulering for behandling av fantomsmerter (EPIONE)

Studien vil bli gjennomført i to deler. Den første delen vil fungere som en pilotdel hvor etterforskerne vil søke å få erfaring med for eksempel stimuleringsprosedyrer: Hvilke terapiaktiviteter og stimuleringsparametre føler deltakerne er mest intuitive (dvs. mest effektiv gjeninnføring av fantomhånden i kroppen) bilde av den amputerte) og kan derfor forventes å være mest effektiv for å normalisere den kortikale organiseringen og lindre PLP.

Etter del 1 vil dataene bli analysert sammen med de internasjonale partnerne (ingen identifiserbare data fra deltakere vil bli delt) og de delte erfaringene vil bli brukt til å justere aktivitetene i del to.

Eksperimentet gjennomføres i følgende faser:

1. Oppstart
2. Forhåndsvisning
3. Grunnlinje og inngang
4. Implantasjon (definert som uke 0)
5. Terapi
6. Utfall
7. Følge opp
8. Gjentakelse. Gjenta fase 3 til 7 med bare lengre behandlingsfasevarighet

Prosedyrer i fase 1 til 7 (uke -5 til 12) er standardisert på tvers av internasjonale EPIONE-partnere (som utfører ulike intervensjoner, men lignende vurderinger), for å muliggjøre sammenligning mellom behandlingsmodaliteter. Ved AUH, hvis terapi viser seg å være effektiv i fase 1-7, vil etterforskerne gjenta de innledende fasene 3 til 7, men med en lengre terapifase, for å undersøke effekten av langtidsstimuleringsterapi. TIME-4H-elektroder vil ikke bli implantert i lengre tid enn ett år.

I løpet av de ulike fasene av studien gjennomføres en samling vurderingsmetoder for å overvåke effekten av stimuleringsterapi på den amputertes nivå av opplevd PLP og kortikal organisering. I tillegg vurderes den psykologiske tilstanden til forsøkspersonen, styrken og typen av de ikke-smertefulle sensasjonene av fantomlemmer også for å gi et mer detaljert syn på de mulige effektene av stimuleringsterapien.

Eksperimentet vil bli utført som en serie casestudier hvor effekten av stimuleringsterapien hos en deltaker sammenlignes med PLP-sensasjonene de samme forsøkspersonene oppfattet før terapien startet. Derfor er kun amputerte som er i stabil tilstand (f.eks. ikke nylig amputerte forsøkspersoner) inkludert i studien.

Ingen placebo eller blinding utføres da deltakeren kan føle stimuleringen og også må være mentalt aktiv involvert i å utføre "fantombevegelser" når de mottar stimuleringsterapi.

Fase 1-7 for hvert forsøksperson (uke -3 til uke 12, uke = 0 er implantasjon) utføres i henhold til eksperimentprotokollen definert i samarbeid med internasjonale partnere. Fase 8, er definert av AUH, og utgjøres av en repetisjon av fase 3-7, hvor behandlingsfasen har blitt forlenget.

Fase 1: Oppstart Deltakeren inviteres til et møte med hovedforsker og en av seniorforskerne som er involvert i studien for å bli informert om eksperimentet. Bare PI, som er lege, vil få lov til å svare på helse- og medisinske spørsmål.

Fase 2: Forhåndsscreening Denne fasen gjennomføres før forsøkets start, men etter at forsøkspersonen har signert skjemaet for informert samtykke og autorisasjonsskjemaet, gir sistnevnte representanter fra Helse- og Lægemiddelstyrelsen tilgang til studiedata og pasientjournal for kontrollformål. Via spørreskjemaer, tester og intervjuer vurderes det om deltakeren oppfyller inklusjonskriteriene i forhold til fysisk helse (operasjonsdyktig), depresjon, normalspekter av IQ og PLP. Hovedetterforskeren vil vurdere resultatene og avgjøre om deltakeren skal inkluderes eller ekskluderes.

Fase: Baseline og entry. Baseline og entry fase har som mål å bestemme stabiliteten og intra-subjekt variabiliteten til smertefølelsene uten behandling. Målekontrollen for den daglige variasjonen i smerte, vurderingsscoringsvariabilitet, sted-til-sted-variabilitet og inter-subjektvariabilitet i tilstanden "før intervensjon". Disse avvikene vil bli brukt i analysen for å estimere grunnlinjestøy i tiltaket.

En annen begrunnelse for gjentakelsen av disse tiltakene i denne fasen er å fange opp enhver effekt som kan komme ut av å gjennomføre vurderingen, for eksempel på grunn av den økte oppmerksomheten på PLP.

Dersom deltakerne bor i nærheten av AUH, vil disse vurderingene bli utført ved AUH under tilsyn av forsøksledere. Hvis det er upraktisk for deltakerne å delta på de daglige øktene ved AUH, kan forsøkspersonen gjennomføre dem hjemme etter å ha fått tilstrekkelig opplæring og mens de har regelmessig kontakt med en eksperimentator. Hvis de utføres hjemme, kan vurderinger (spørreskjema) fylles ut av forsøkspersonene på utskrevne versjoner eller ved å bruke en bærbar PC med den psykofysiske testplattformen installert ved hjelp av en deltakerspesifikk pålogging med tilhørende funksjonelle begrensninger.

I tillegg til spørreskjemaet som ble brukt for å kvantifisere den opplevde smerten og følelsen av fantomlemmer, inkluderer den siste uken før implantasjon bruk av kortikale kartleggingsmetoder (EEG, SEP og fMRI).

Under alle faser av studien er forsøkspersonen pålagt å fylle ut en dagbok før han legger seg om utviklingen av PLP i løpet av dagen.

Fase 3: Implantasjon Kirurgisk implantasjon av TIME-4H-elektrodene utføres under full anestesi. Under operasjonen frigjøres median- og ulnarervene gjennom et snitt på 20 cm på den mediale siden av overarmen. Fasciklene til begge nervene dissekeres fritt i et par centimeter på nivået der TIME-4H-elektrodene skal implanteres. Fire TIME-4H-elektroder trekkes inn til nervenes fascikler ved hjelp av den vedlagte nålen og tråden, to TIME-4H i hver nerve. Elektroden er forankret til nerven ved hjelp av de dedikerte forankringspunktene til TIME-4H (sett på figur 4 (B)). Etter at elektrodene er plassert, testes den elektriske integriteten til hver TIME-4H-elektrode før såret lukkes. Utledningsledninger føres ut gjennom huden og såret lukkes. Under operasjonen behandles deltakeren med profylaktisk antibiotika. Profylaktisk antibiotika gis ikke senere i studien på grunn av risikoen for resistensutvikling.

Etter implantasjonen tilbys pasienten å bo på Patienthotellet for å muliggjøre rutinemessig vurdering av operasjonsresultatet så lenge PI vurderer det nødvendig.

Sårbehandling Mens elektrodene implanteres, vil forsøkspersonen rutinemessig få renset og behandlet såret der ledningene kommer ut av armen for å redusere risikoen for infeksjon. Dette vil bli utført av en sykepleier som er medlem av prosjektgruppen.

Deltakeren vil få opplæring i å behandle/rense såret og også i hvilke symptomer man skal være oppmerksom på. I faser av studien hvor forsøkspersonen ikke deltar i daglige terapisesjoner og dermed ikke er i daglig ansikt-til-ansikt-kontakt med prosjektteamet, kan deltakeren i kortere perioder utføre sårbehandlingen selv.

Fase 5: Terapi Fantomsmerter og sensasjoner vurderes via spørreskjema før og etter stimuleringsterapien. Det gjennomføres flere vurderinger i denne fasen med det formål å karakterisere sensasjonene som kan fremkalles og å gi sensorisk stimuleringsterapi med sikte på å lindre smerten i fantombenet.

• PsyP-Map (B): Stimulering utføres ved å bruke hvert av de individuelle kontaktstedene og forskjellige kombinasjoner av den implanterte TIME-4H med det formål (1) å bestemme passende (over følelsesterskel og under smerteterskel) stimuleringsparametere (intensitet, puls) bredde etc.) og (2) for å kartlegge den oppfattede plasseringen og typen av sensasjonene som fremkalles.

  o Vil bli gjennomført en gang hver uke; hver økt vil vare ca. 2 timer.

• Stimuleringsterapi: Stimulering utføres med sikte på å indusere meningsfulle sensoriske input til forsøkspersonen og derved indusere en normalisering av den kortikale organiseringen og lindring av PLP. Dette søkes oppnådd ved å utføre aktiviteter som gjeninnfører det manglende lemmet i motivets kroppsbilde:

  • Personen blir bedt om å forestille seg å utføre en bevegelse eller sensasjon som er angitt på motivets dataskjerm med fantomhånden. Under denne "bevegelsen" vil eksperimentatoren søke å fremkalle relevante sensasjoner via elektrisk stimulering.
  • Terapiøkten vil bli gjennomført en gang hver ukedag; hver økt vil vare ca. 2 timer.

Hvis resultatene indikerer at terapien var effektiv og forsøkspersonen er interessert i å fortsette terapien, blir TIME-4H-elektrodene implantert under utfalls- og oppfølgingsfasen. Imidlertid utføres ingen stimuleringsterapi i disse fasene.

En fMRI-undersøkelse er planlagt utført ved slutten av terapifasen. TIME-4H blir for tiden testet for MR-kompatibilitet, og resultatet forventes i mars 2015. Hvis TIME-4H er kompatibel, vil fMRI-undersøkelsen bli utført som planlagt. Hvis den ikke er kompatibel, vil fMRI-undersøkelsen bli utført når TIME-4H er eksplantert.

Fase 6: Utfall Etter fire ukers behandling utføres en rekke vurderinger for å vurdere effekten av behandlingen.

Ingen stimuleringsterapi utføres under utfallet og den påfølgende oppfølgingsfasen.

Fase 7: Oppfølging I oppfølgingsfasen vurderes det hvor lang tid det tar før eventuelle effekter smertedempende effekt av terapien avtar.

Hyppigheten av oppfølgingsvurderingen vil være avhengig av om terapien er effektiv i de enkelte fagene (inngangsvurderinger sammenlignet med utfallsvurderinger). Hvis det er effektivt, utføres oppfølgingsvurderinger én gang hver uke, 2, 4 og 8 uker etter avsluttet behandling. Hvis det anses å være ineffektivt, utføres oppfølgingsvurderinger kun 4 uker etter avsluttet behandling (uke 8).

På slutten av oppfølgingsfasen avsluttes prosedyrene som er standardisert mellom EPIONEs internasjonale partnere, og partnerne bestemmer individuelt hvordan de skal fortsette.

Fase 8: Gjentakelse av terapi Ved AUH, i tilfelle den anvendte stimuleringsterapien reduserer pasientens PLP og pasienten er interessert i å fortsette terapien, kan terapien startes på nytt ved å gjenta prosedyrene i fase 3 til 7, men med lengre terapiperiode.

Studievarigheten for et forsøksperson vil være begrenset av maksimal TIME-4H implantasjonsvarighet, som er satt til maksimalt ett år, og senere i studien den generelle avslutningen av eksperimentelle aktiviteter i EPIONE-studien.

Ved å erkjenne den potensielle lange varigheten av studien og den store effekten daglige terapiøkter vil ha på forsøkspersonens hverdag, spesielt for forsøkspersoner som bor langt fra AUH, vil terapien bli justert med hensyn til frekvens (f.eks. en gang ukentlig) og varighet ( timer per økt) for å passe til emnet, samtidig som man tar sikte på administrering av nok terapi for å indusere en tilstrekkelig PLP-lindrende effekt.

Eksplantasjon Ved infeksjon, rødming, hevelse, smerte eller andre komplikasjoner som umuliggjør kontinuerlig implantasjon, vil elektrodene eksplanteres og pasienten behandles med antibiotika.

Eksplantasjon av TIME-4H-elektrodene kan utføres på slutten av terapifasen hvis terapien ikke lykkes eller hvis pasienten ikke ønsker å fortsette.

Hvis pasienten ønsker å fortsette behandlingen, vil maksimal tillatt implantasjonstid være 1 år.

Eksplantasjon vil bli utført under full narkose. Tilgang oppnås via en innføring som gjøres gjennom huden på den mediale siden av overarmen. TIME-4H-elektrodene dissekeres fri, trådkuttes og implantatet trekkes ut av nerven og fjernes. Etter eksplantasjonen vil normal sårbehandling bli utført og stingene fjernet i henhold til standardprosedyrer.