Stimolazione nervosa diretta per il trattamento del dolore agli arti fantasma (EPIONE)

Lo studio si svolgerà in due parti. La prima parte funzionerà come una parte pilota in cui i ricercatori cercheranno di fare esperienza, ad esempio, con le procedure di stimolazione: quali attività terapeutiche e parametri di stimolazione i partecipanti ritengono siano i più intuitivi (vale a dire, più efficaci reintroducendo la mano fantasma nel corpo immagine dell'amputato) e quindi ci si potrebbe aspettare che sia più efficace nel normalizzare l'organizzazione corticale e alleviare il PLP.

Dopo la parte 1 i dati saranno analizzati insieme ai partner internazionali (non saranno condivisi dati identificabili dei partecipanti) e le esperienze condivise saranno utilizzate per adattare le attività della seconda parte.

L'esperimento si svolge nelle seguenti fasi:

1. Avviare
2. Pre-selezione
3. Linea di base e ingresso
4. Impianto (definito come settimana 0)
5. Terapia
6. Risultato
7. Seguito
8. Ripetizione. Ripetere la fase da 3 a 7 solo con durate della fase di terapia più lunghe

Le procedure durante le fasi da 1 a 7 (settimane da -5 a 12) sono standardizzate tra i partner internazionali di EPIONE (che effettuano interventi diversi, ma valutazioni simili), per consentire il confronto tra le modalità di trattamento. All'AUH, se la terapia si dimostra efficace durante la fase 1-7, i ricercatori ripeteranno le fasi iniziali da 3 a 7, ma con una fase terapeutica più lunga, per studiare l'effetto della terapia di stimolazione a lungo termine. Gli elettrodi TIME-4H non verranno lasciati impiantati per una durata superiore a un anno.

Durante le diverse fasi dello studio viene condotta una raccolta di metodi di valutazione per monitorare l'effetto della terapia di stimolazione sul livello di PLP percepito e sull'organizzazione corticale dell'amputato. Inoltre, vengono valutati anche lo stato psicologico del soggetto, la forza e il tipo di sensazioni non dolorose dell'arto fantasma per fornire una visione più dettagliata sui possibili effetti della terapia di stimolazione.

L'esperimento sarà condotto come una serie di casi di studio in cui l'effetto della terapia di stimolazione in un partecipante viene confrontato con le sensazioni PLP che gli stessi soggetti percepivano prima di iniziare la terapia. Pertanto, nello studio sono inclusi solo gli amputati che si trovano in uno stato stabile (ad esempio, soggetti non appena amputati).

Non viene eseguito alcun placebo o accecamento poiché il partecipante può sentire la stimolazione e deve anche essere mentalmente attivo coinvolto nell'esecuzione di "movimenti dell'arto fantasma" quando riceve la terapia di stimolazione.

Le fasi 1-7 per ciascun soggetto (dalla settimana -3 alla settimana 12, settimana = 0 è l'impianto) vengono eseguite secondo il protocollo sperimentale definito in collaborazione con partner internazionali. La fase 8, è stata definita da AUH, ed è costituita da una ripetizione delle fasi 3-7, dove la fase di trattamento è stata prolungata.

Fase 1: avvio Il partecipante è invitato a un incontro con il ricercatore principale e uno dei ricercatori senior coinvolti nello studio per essere informato sull'esperimento. Solo il PI, che è un medico, sarà autorizzato a rispondere a domande relative alla salute e mediche.

Fase 2: pre-screening Questa fase viene condotta prima dell'inizio dell'esperimento, ma dopo che il soggetto ha firmato il modulo di consenso informato e il modulo di autorizzazione, quest'ultimo concede ai rappresentanti dell'Agenzia danese per la salute e i medicinali l'accesso ai dati dello studio e alla cartella clinica del paziente per finalità di controllo. Tramite questionari, test e interviste viene valutato se il partecipante soddisfa i criteri di inclusione in relazione alla salute fisica (in grado di sottoporsi a intervento chirurgico), depressione, range normale di QI e PLP. Il ricercatore principale valuterà i risultati e deciderà se il partecipante debba essere incluso o escluso.

Fase: linea di base e ingresso La fase di base e di ingresso mira a determinare la stabilità e la variabilità intra-soggetto delle sensazioni del dolore senza trattamento. Il controllo della misura per la variabilità giornaliera del dolore, la variabilità del punteggio di valutazione, la variabilità da sito a sito e la variabilità tra soggetti nello stato "prima dell'intervento". Queste varianze verranno utilizzate nell'analisi per stimare il rumore di base nella misura.

Un secondo motivo per la ripetizione di queste misure in questa fase è quello di intrappolare qualsiasi effetto che potrebbe derivare dall'esecuzione della valutazione, ad esempio, a causa della maggiore attenzione sul PLP.

Se i partecipanti vivono vicino ad AUH, queste valutazioni saranno condotte presso AUH sotto la supervisione di sperimentatori. Se non è pratico per i partecipanti frequentare le sessioni giornaliere all'AUH, il soggetto può condurle a casa dopo aver ricevuto un'adeguata formazione e pur essendo in contatto regolare con uno sperimentatore. Se eseguite a casa, le valutazioni (questionario) possono essere compilate dai soggetti su versioni stampate o utilizzando un laptop con la piattaforma di test psicofisici installata utilizzando un login specifico dei partecipanti con limitazioni funzionali associate.

Oltre al questionario utilizzato per quantificare il dolore e la sensazione percepiti dell'arto fantasma, l'ultima settimana prima dell'impianto include l'applicazione di metodi di mappatura corticale (EEG, SEP e fMRI).

Durante tutte le fasi dello studio il soggetto è tenuto a compilare un diario prima di andare a letto sullo sviluppo del PLP durante il giorno.

Fase 3: Impianto L'impianto chirurgico degli elettrodi TIME-4H viene eseguito in anestesia totale. Durante l'operazione, i nervi mediano e ulnare vengono liberati attraverso un'incisione di 20 cm sull'aspetto mediale della parte superiore del braccio. I fascicoli di entrambi i nervi vengono sezionati liberi per un paio di centimetri a livello dove verranno impiantati gli elettrodi TIME-4H. Quattro elettrodi TIME-4H vengono inseriti nei fascicoli dei nervi usando l'ago e il filo attaccati, due TIME-4H in ciascun nervo. Gli elettrodi sono ancorati al nervo utilizzando i punti di ancoraggio dedicati del TIME-4H (visibili nella figura 4 (B)). Dopo aver posizionato gli elettrodi, viene testata l'integrità elettrica di ciascun elettrodo TIME-4H, prima di chiudere la ferita. I fili di piombo fuoriescono attraverso la pelle e la ferita è chiusa. Durante l'intervento chirurgico il partecipante viene trattato con antibiotici profilattici. Gli antibiotici profilattici non vengono somministrati più avanti nello studio a causa del rischio di sviluppo di resistenza.

Dopo l'impianto al soggetto viene offerto di soggiornare presso il Patienthotellet per consentire la valutazione di routine dell'esito chirurgico fintanto che il PI lo ritenga necessario.

Trattamento della ferita Durante l'impianto degli elettrodi, al soggetto verrà regolarmente pulita e trattata la ferita in cui i fili escono dal braccio per ridurre il rischio di infezione. Questo sarà condotto da un infermiere che è membro del gruppo di progetto.

Il partecipante riceverà una formazione sul trattamento/pulizia della ferita e anche sui sintomi di cui essere a conoscenza. Durante le fasi dello studio in cui il soggetto non partecipa alle sessioni di terapia quotidiane e quindi non è in contatto quotidiano faccia a faccia con il team del progetto, il partecipante può eseguire autonomamente il trattamento della ferita per periodi più brevi.

Fase 5: Terapia Il dolore e le sensazioni dell'arto fantasma vengono valutati tramite questionario prima e dopo la terapia di stimolazione. Durante questa fase vengono condotte diverse valutazioni con lo scopo di caratterizzare le sensazioni che possono essere evocate e fornire una terapia di stimolazione sensoriale con l'obiettivo di alleviare il dolore dell'arto fantasma.

• PsyP-Map (B): La stimolazione viene condotta utilizzando ciascuno dei singoli siti di contatto e diverse combinazioni del TIME-4H impiantato con lo scopo (1) di determinare parametri di stimolazione adeguati (sopra la soglia della sensazione e sotto la soglia del dolore) (intensità, pulsazioni larghezza ecc.) e (2) di mappare la posizione percepita e il tipo di sensazioni evocate.

  o Verrà condotto una volta alla settimana; ogni sessione durerà ca. 2 ore.

• Terapia di stimolazione: la stimolazione viene eseguita con l'obiettivo di indurre un input sensoriale significativo al soggetto e quindi indurre una normalizzazione dell'organizzazione corticale e l'attenuazione del PLP. Ciò si ottiene compiendo attività che reintroducono l'arto mancante nell'immagine corporea del soggetto:

  • Al soggetto viene chiesto di immaginare di eseguire un movimento o una sensazione indicata sullo schermo del computer del soggetto con la mano fantasma. Durante questo "movimento" lo sperimentatore cercherà di evocare sensazioni rilevanti tramite stimolazione elettrica.
  • La sessione di terapia sarà condotta una volta ogni giorno della settimana; ogni sessione durerà ca. 2 ore.

Se i risultati indicano che la terapia è stata efficace e il soggetto è interessato a continuare la terapia, gli elettrodi TIME-4H vengono lasciati impiantati durante la fase di esito e follow-up. Tuttavia, durante queste fasi non viene eseguita alcuna terapia di stimolazione.

Al termine della fase terapeutica è previsto un esame fMRI. Il TIME-4H è attualmente in fase di test per la compatibilità MR e il risultato è previsto per marzo 2015. Se il TIME-4H è compatibile, l'esame fMRI sarà condotto come previsto. Se non è compatibile, l'esame fMRI sarà condotto quando il TIME-4H sarà stato espiantato.

Fase 6: Risultato Dopo quattro settimane di terapia viene eseguita una serie di valutazioni per valutare l'effetto della terapia.

Nessuna terapia di stimolazione viene condotta durante l'esito e la successiva fase di follow-up.

Fase 7: Follow-up Durante la fase di follow-up si valuta quanto tempo occorre affinché gli effetti antidolorifici della terapia svaniscano.

La frequenza della valutazione di follow-up dipenderà dall'efficacia della terapia nei singoli soggetti (valutazioni di ingresso rispetto a valutazioni di esito). Se efficaci, le valutazioni di follow-up vengono condotte una volta alla settimana, 2, 4 e 8 settimane dopo la fine della terapia. Se ritenute inefficaci, le valutazioni di follow-up vengono condotte solo 4 settimane dopo la fine della terapia (settimana 8).

Al termine della fase di follow-up terminano le procedure standardizzate tra i partner internazionali di EPIONE, e i partner decidono individualmente come procedere.

Fase 8: Ripetizione della terapia In AUH, nel caso in cui la terapia di stimolazione applicata riduca il PLP del soggetto e il soggetto sia interessato a continuare la terapia, la terapia può essere ripresa ripetendo le procedure della fase da 3 a 7, comunque con un periodo di terapia più lungo.

La durata dello studio per un soggetto sarà limitata dalla durata massima dell'impianto TIME-4H, che è stata fissata a un massimo di un anno, e successivamente nello studio dalla cessazione complessiva delle attività sperimentali nello studio EPIONE.

Riconoscendo la potenziale lunga durata dello studio e il grande effetto che le sessioni di terapia quotidiana avranno sulla vita quotidiana del soggetto, in particolare per i soggetti che vivono lontano da AUH, la terapia sarà adattata in termini di frequenza (ad esempio, una volta alla settimana) e durata ( ore per sessione) per adattarsi al soggetto, mirando alla somministrazione di una terapia sufficiente per indurre un sufficiente effetto di alleviamento del PLP.

Espianto In caso di infezione, rossore, tumefazione, dolore o altre complicazioni che rendano impossibile l'impianto continuo, gli elettrodi verranno espiantati e il soggetto trattato con antibiotici.

L'espianto degli elettrodi TIME-4H può essere effettuato al termine della fase di terapia se la terapia non ha successo o se il soggetto non desidera continuare.

Se il soggetto desidera continuare la terapia, il tempo massimo di impianto consentito sarà di 1 anno.

L'espianto sarà effettuato in anestesia totale. L'accesso è ottenuto tramite un inserimento effettuato attraverso la pelle sul lato mediale della parte superiore del braccio. Gli elettrodi TIME-4H vengono sezionati liberamente, filettati e l'impianto estratto dal nervo e rimosso. Dopo l'espianto verrà condotto il normale trattamento della ferita e verranno rimossi i punti secondo le procedure standard.