Direkte Nervenstimulation zur Behandlung von Phantomschmerzen (EPIONE)

Die Studie wird in zwei Teilen durchgeführt. Der erste Teil wird als Pilotteil fungieren, in dem die Forscher versuchen, Erfahrungen z. B. mit Stimulationsverfahren zu sammeln: Welche Therapieaktivitäten und Stimulationsparameter halten die Teilnehmer für am intuitivsten (d. h. am effektivsten bei der Wiedereinführung der Phantomhand in den Körper). (Bild des Amputierten) und dürfte daher voraussichtlich am wirksamsten bei der Normalisierung der kortikalen Organisation und der Linderung von PLP sein.

Nach Teil 1 werden die Daten gemeinsam mit den internationalen Partnern analysiert (es werden keine identifizierbaren Daten der Teilnehmer weitergegeben) und die geteilten Erfahrungen werden zur Anpassung der Aktivitäten von Teil zwei genutzt.

Das Experiment wird in folgenden Phasen durchgeführt:

1. Start-up
2. Voruntersuchung
3. Grundlinie und Eintrag
4. Implantation (definiert als Woche 0)
5. Therapie
6. Ergebnis
7. Nachverfolgen
8. Wiederholung. Wiederholen Sie Phase 3 bis 7 nur mit längeren Therapiephasen

Die Verfahren während der Phasen 1 bis 7 (Wochen -5 bis 12) sind bei internationalen EPIONE-Partnern standardisiert (die unterschiedliche Interventionen, aber ähnliche Bewertungen durchführen), um einen Vergleich zwischen Behandlungsmodalitäten zu ermöglichen. Wenn an der AUH gezeigt wird, dass die Therapie in den Phasen 1 bis 7 wirksam ist, werden die Forscher die Anfangsphasen 3 bis 7 wiederholen, jedoch mit einer längeren Therapiephase, um die Wirkung einer Langzeitstimulationstherapie zu untersuchen. TIME-4H-Elektroden werden nicht länger als ein Jahr implantiert.

Während der verschiedenen Phasen der Studie wird eine Reihe von Bewertungsmethoden durchgeführt, um die Wirkung der Stimulationstherapie auf den Grad des wahrgenommenen PLP und der kortikalen Organisation des Amputierten zu überwachen. Darüber hinaus werden auch der psychische Zustand des Probanden sowie die Stärke und Art der nicht schmerzhaften Phantomempfindungen der Gliedmaßen beurteilt, um einen detaillierteren Überblick über die möglichen Auswirkungen der Stimulationstherapie zu erhalten.

Das Experiment wird als eine Reihe von Fallstudien durchgeführt, bei denen die Wirkung der Stimulationstherapie bei einem Teilnehmer mit den PLP-Empfindungen verglichen wird, die dieselben Probanden vor Beginn der Therapie wahrgenommen haben. Daher werden nur Amputierte in die Studie einbezogen, die sich in einem stabilen Zustand befinden (d. h. keine frisch amputierten Probanden).

Es wird kein Placebo oder eine Verblindung durchgeführt, da der Teilnehmer die Stimulation spüren kann und auch geistig aktiv sein muss, um „Phantombewegungen der Gliedmaßen“ durchzuführen, wenn er eine Stimulationstherapie erhält.

Die Phasen 1–7 für jedes Subjekt (Woche -3 bis Woche 12, Woche = 0 ist Implantation) werden gemäß dem in Zusammenarbeit mit internationalen Partnern definierten Versuchsprotokoll durchgeführt. Phase 8 wurde von der AUH definiert und besteht aus einer Wiederholung der Phasen 3-7, wobei die Behandlungsphase verlängert wurde.

Phase 1: Startup Der Teilnehmer wird zu einem Treffen mit dem Hauptforscher und einem der an der Studie beteiligten leitenden Forscher eingeladen, um über das Experiment informiert zu werden. Nur der PI, der ein Arzt ist, darf Fragen zu Gesundheit und Medizin beantworten.

Phase 2: Vorscreening Diese Phase wird vor Beginn des Experiments durchgeführt, aber nachdem der Proband das Einverständnisformular und das Vollmachtsformular unterzeichnet hat, wobei letzteres Vertretern der dänischen Gesundheits- und Arzneimittelbehörde Zugriff auf die Studiendaten und die Patientenakte gewährt Kontrollzwecken. Mittels Fragebögen, Tests und Interviews wird evaluiert, ob der Teilnehmer die Einschlusskriterien in Bezug auf körperliche Gesundheit (Operationsfähigkeit), Depression, normalen IQ und PLP erfüllt. Der Hauptforscher wertet die Ergebnisse aus und entscheidet, ob der Teilnehmer einbezogen oder ausgeschlossen werden soll.

Phase: Ausgangs- und Eingangsphase Die Ausgangs- und Eingangsphase zielt darauf ab, die Stabilität und intraindividuelle Variabilität der Schmerzempfindungen ohne Behandlung zu bestimmen. Die Messkontrolle für die tägliche Variabilität der Schmerzen, die Variabilität der Beurteilungsbewertung, die Variabilität von Ort zu Ort und die Variabilität zwischen den Probanden im Zustand „vor dem Eingriff“. Diese Varianzen werden in der Analyse verwendet, um das Grundrauschen in der Messung abzuschätzen.

Ein zweiter Grund für die Wiederholung dieser Maßnahmen in dieser Phase besteht darin, alle Auswirkungen abzufangen, die sich aus der Durchführung der Bewertung ergeben könnten, z. B. aufgrund der erhöhten Aufmerksamkeit für PLP.

Wenn die Teilnehmer in der Nähe der AUH wohnen, werden diese Bewertungen an der AUH unter Aufsicht von Experimentatoren durchgeführt. Wenn es für die Teilnehmer unpraktisch ist, an den täglichen Sitzungen an der AUH teilzunehmen, kann der Proband diese nach einer angemessenen Schulung und in regelmäßigem Kontakt mit einem Experimentator zu Hause durchführen. Bei der Durchführung zu Hause können die Tests (Fragebögen) von den Probanden auf ausgedruckten Versionen oder unter Verwendung eines Laptops mit installierter Plattform für psychophysische Tests unter Verwendung eines teilnehmerspezifischen Logins mit entsprechenden Funktionseinschränkungen ausgefüllt werden.

Zusätzlich zum Fragebogen zur Quantifizierung der wahrgenommenen Phantomschmerzen und -empfindungen umfasst die letzte Woche vor der Implantation die Anwendung kortikaler Mapping-Methoden (EEG, SEP und fMRT).

In allen Phasen der Studie muss der Proband vor dem Zubettgehen ein Tagebuch über die Entwicklung des PLP im Laufe des Tages führen.

Phase 3: Implantation Die chirurgische Implantation der TIME-4H-Elektroden erfolgt unter Vollnarkose. Bei der Operation werden der Nervus medianus und der Nervus ulnaris durch einen 20 cm langen Schnitt an der medialen Seite des Oberarms freigelegt. Die Faszikel beider Nerven werden auf der Höhe, auf der die TIME-4H-Elektroden implantiert werden sollen, einige Zentimeter freipräpariert. Vier TIME-4H-Elektroden werden mit der angebrachten Nadel und dem Faden in die Faszikel der Nerven eingezogen, zwei TIME-4H-Elektroden in jeden Nerv. Die Elektrode wird mithilfe der speziellen Verankerungspunkte des TIME-4H am Nerv verankert (siehe Abbildung 4 (B)). Nach dem Anbringen der Elektroden wird die elektrische Integrität jeder TIME-4H-Elektrode getestet, bevor die Wunde verschlossen wird. Ableitungsdrähte werden durch die Haut herausgeführt und die Wunde verschlossen. Während der Operation wird der Teilnehmer prophylaktisch mit Antibiotika behandelt. Aufgrund des Risikos einer Resistenzentwicklung wird im weiteren Verlauf der Studie auf eine prophylaktische Antibiotikagabe verzichtet.

Nach der Implantation wird dem Probanden angeboten, im Patienthotellet zu bleiben, um eine routinemäßige Beurteilung des chirurgischen Ergebnisses zu ermöglichen, solange der PI dies für notwendig erachtet.

Wundbehandlung Während die Elektroden implantiert werden, wird die Wunde, an der die Drähte aus dem Arm austreten, routinemäßig gereinigt und behandelt, um das Infektionsrisiko zu verringern. Dies wird von einer Krankenschwester durchgeführt, die Mitglied der Projektgruppe ist.

Der Teilnehmer erhält eine Schulung zur Behandlung/Reinigung der Wunde und auch darin, welche Symptome zu beachten sind. In Phasen der Studie, in denen der Proband nicht an täglichen Therapiesitzungen teilnimmt und somit nicht in täglichem persönlichen Kontakt mit dem Projektteam steht, kann der Teilnehmer für kürzere Zeiträume die Wundbehandlung selbst durchführen.

Phase 5: Therapie Phantomschmerzen und -empfindungen werden vor und nach der Stimulationstherapie anhand eines Fragebogens beurteilt. In dieser Phase werden mehrere Untersuchungen durchgeführt, um die hervorrufbaren Empfindungen zu charakterisieren und eine sensorische Stimulationstherapie bereitzustellen, um den Phantomschmerz in den Gliedmaßen zu lindern.

• PsyP-Map (B): Die Stimulation erfolgt über jede der einzelnen Kontaktstellen und verschiedene Kombinationen des implantierten TIME-4H mit dem Zweck (1), geeignete (oberhalb der Empfindungsschwelle und unterhalb der Schmerzschwelle) Stimulationsparameter (Intensität, Puls) zu bestimmen Breite usw.) und (2) den wahrgenommenen Ort und die Art der hervorgerufenen Empfindungen abzubilden.

  o Wird einmal pro Woche durchgeführt; Jede Sitzung dauert ca. 2 Stunden.

• Stimulationstherapie: Die Stimulation wird mit dem Ziel durchgeführt, sinnvolle sensorische Eingaben bei der Versuchsperson hervorzurufen und dadurch eine Normalisierung der kortikalen Organisation und eine Linderung von PLP herbeizuführen. Dies wird durch die Durchführung von Aktivitäten erreicht, die das fehlende Glied wieder in das Körperbild des Probanden integrieren:

  • Der Proband wird angewiesen, sich vorzustellen, wie er mit der Phantomhand eine auf dem Computerbildschirm des Probanden angezeigte Bewegung oder Empfindung ausführt. Während dieser „Bewegung“ wird der Experimentator versuchen, durch elektrische Stimulation relevante Empfindungen hervorzurufen.
  • Die Therapiesitzung wird einmal an jedem Wochentag durchgeführt; Jede Sitzung dauert ca. 2 Stunden.

Wenn die Ergebnisse darauf hinweisen, dass die Therapie wirksam war und der Proband an einer Fortsetzung der Therapie interessiert ist, bleiben die TIME-4H-Elektroden während der Ergebnis- und Nachbeobachtungsphase implantiert. Allerdings wird in diesen Phasen keine Stimulationstherapie durchgeführt.

Am Ende der Therapiephase ist eine fMRT-Untersuchung vorgesehen. Der TIME-4H wird derzeit auf MR-Kompatibilität getestet, das Ergebnis wird im März 2015 erwartet. Wenn TIME-4H kompatibel ist, wird die fMRT-Untersuchung wie geplant durchgeführt. Wenn es nicht kompatibel ist, wird die fMRT-Untersuchung durchgeführt, nachdem das TIME-4H explantiert wurde.

Phase 6: Ergebnis Nach vierwöchiger Therapie wird eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt, um die Wirkung der Therapie zu beurteilen.

Während der Outcome- und der darauffolgenden Nachbeobachtungsphase wird keine Stimulationstherapie durchgeführt.

Phase 7: Nachbeobachtung In der Nachbeobachtungsphase wird beurteilt, wie lange es dauert, bis die schmerzlindernde Wirkung der Therapie nachlässt.

Die Häufigkeit der Nachuntersuchungen hängt davon ab, ob die Therapie bei den einzelnen Probanden wirksam ist (Eintrittsbeurteilung im Vergleich zu Ergebnisbeurteilung). Bei Wirksamkeit werden Nachuntersuchungen einmal pro Woche, 2, 4 und 8 Wochen nach Beendigung der Therapie, durchgeführt. Bei Unwirksamkeit werden Nachuntersuchungen erst 4 Wochen nach Therapieende (Woche 8) durchgeführt.

Am Ende der Follow-up-Phase enden die zwischen den internationalen EPIONE-Partnern standardisierten Verfahren und die Partner entscheiden individuell über das weitere Vorgehen.

Phase 8: Wiederholung der Therapie An der AUH kann die Therapie für den Fall, dass die angewendete Stimulationstherapie den PLP des Probanden reduziert und der Proband an einer Fortsetzung der Therapie interessiert ist, durch Wiederholen der Verfahren der Phasen 3 bis 7 wieder aufgenommen werden, jedoch mit eine längere Therapiedauer.

Die Studiendauer für einen Probanden wird durch die maximale TIME-4H-Implantationsdauer, die auf maximal ein Jahr festgelegt wurde, und später in der Studie durch die allgemeine Beendigung der experimentellen Aktivitäten in der EPIONE-Studie begrenzt.

Angesichts der möglicherweise langen Dauer der Studie und der großen Auswirkungen, die tägliche Therapiesitzungen auf das Alltagsleben der Probanden haben werden, insbesondere bei Probanden, die weit entfernt von AUH leben, wird die Therapie hinsichtlich Häufigkeit (z. B. einmal wöchentlich) und Dauer angepasst ( Stunden pro Sitzung), passend zum Thema, mit dem Ziel, ausreichend Therapie zu verabreichen, um eine ausreichende PLP-lindernde Wirkung hervorzurufen.

Explantation Im Falle einer Infektion, Rötung, Schwellung, Schmerzen oder anderen Komplikationen, die eine kontinuierliche Implantation unmöglich machen, werden die Elektroden explantiert und der Patient mit Antibiotika behandelt.

Die Explantation der TIME-4H-Elektroden kann am Ende der Therapiephase durchgeführt werden, wenn die Therapie erfolglos ist oder der Proband nicht fortfahren möchte.

Wenn der Proband die Therapie fortsetzen möchte, beträgt die maximal zulässige Implantationszeit 1 Jahr.

Die Explantation wird unter Vollnarkose durchgeführt. Der Zugang erfolgt über einen Einstich durch die Haut auf der medialen Seite des Oberarms. Die TIME-4H-Elektroden werden freipräpariert, der Faden abgeschnitten und das Implantat aus dem Nerv herausgezogen und entfernt. Nach der Explantation wird eine normale Wundbehandlung durchgeführt und die Fäden gemäß Standardverfahren entfernt.