- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT02587533
Perifer kjemorefleks/arteriell barorefleks interaksjon hos pasienter med elektrisk carotis sinusstimulering (ChemoBar)
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Pasienter med implantert utstyr for elektrisk barorefleksstimulering rekrutteres etter inklusjons- og eksklusjonskriterier inntil det er oppnådd god kvalitetsregistrering hos 10 av maksimalt 15 pasienter. Etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke vil pasienter bli undersøkt i laboratoriet én dag. Hos opptil 20 % av pasientene kan vi ikke finne en passende nerveregistreringsposisjon. I disse tilfellene vil vi be pasienten gjenta forsøket.
Pasienter vil bli undersøkt i post-absorberende tilstand etter tømming av blæren. Under instrumentering og målinger vil de hvile i ryggleie. Vi skal fikse brystelektroder for EKG og impedanskardiografi. Et perifert venekateter vil bli introdusert for senere dopamininfusjon. Mansjetter vil bli brukt på overarmen og fingeren for å overvåke blodtrykket og gi mulighet for puls-konturanalyse. Til slutt vil vi søke etter en passende nerveregistreringsposisjon i peronealnerven for registrering av muskelsympatisk nerveaktivitet (MSNA, postganglionisk vasokonstriktor sympatisk drift). Alle bioelektriske signaler vil bli registrert kontinuerlig under varigheten av eksperimentene.
Etter forberedelsene vil baselineopptak bli utført. Deretter slås den elektriske baroreflex-stimulatoren AV og PÅ gjentatte ganger (veksler) under normoksiske forhold. Hver AV- og PÅ-tilstand vil vare i 4 minutter. Oscillometriske blodtrykksavlesninger tas hvert annet minutt for å oppnå to avlesninger per stimuleringsperiode. Å veksle under normoksi er ment å sikre at pasienten er en responder på forsøksdagen og å utelukke at blodtrykksøkningen er for høy etter stimulering (sikkerhetsproblem). Etterpå vil pustegassen endres for å få pasienten til å inhalere en hypoksisk eller hyperoksisk blanding på en blind måte. Etter å ha nådd en stabil respiratorisk og autonom tilstand, vil stimulatorveksling og blodtrykksmålinger gjentas. De samme prosedyrene vil finne sted etter å ha etablert den motsatte oksygeneringstilstanden. Stimulering vil være PÅ mellom oksygentilstandene, noe som betyr at de første bryterne vil være AV-brytere med alle oksygeneringsforhold. Etterpå vil den siste oksygeneringstilstanden opprettholdes og ytterligere lavdose dopamininfusjon vil bli påført. Igjen vil den elektriske baroreflex-stimulatoren slås av og på gjentatte ganger og blodtrykksmålinger tas. Under de to siste vekslende stimulatortilstandene for hvert oksygeneringsnivå, tas det venøse blodprøver for hormonmålinger, og inertgass-repust vil finne sted for å bestemme hjertevolum. Til slutt kontrolleres riktig plassering av mikronevrografielektroden igjen.
Varigheten av et slikt eksperiment avhenger av tiden det tar å finne de sympatiske nervebuntene før målingene og under forsøket, i tilfelle registreringsposisjonen går tapt. Imidlertid vil eksperimenter sjelden overstige 5 timer totalt.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
LSX
-
Hannover, LSX, Tyskland, 30625
- Hannover Medical School
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Implantert enhet for elektrisk barorefleksstimulering.
- Pasienten er en 'responder', dvs. e. carotis-sinus-stimulering forårsaker et fall i systolisk arterietrykk med minst 15 mmHg.
- Pasienten ga informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienten er en etterforsker eller enhver underetterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, studiekoordinator, annet personale eller pårørende til disse som er direkte involvert i gjennomføringen av protokollen.
- Den mentale tilstanden gjør at pasienten ikke er i stand til å forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser av studien.
- Pasienten vil neppe overholde protokollen.
- Pasienten er gravid eller ammer.
- Hypoksiske tilstander i en halvtime anses som skadelige, f.eks. g. hos pasienter med shunts.
- Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk.
- Seponering av vanndrivende medisiner i én dag anses som skadelig. (Årsak: Blæreutvidelse er en sympatisk eksitatorisk stimulans og forkorter eksperimentell tid. For å forhindre disse manglene iverksettes tre tiltak: Dispensasjon med drikkevarer og diuretika samt fullstendig blæretømning rett før forsøket.)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BASIC_SCIENCE
- Tildeling: TILFELDIG
- Intervensjonsmodell: CROSSOVER
- Masking: ENKELT
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Hypoksi uten dopamin
Mål hemoglobin oksygenmetning (SpO2) 80 %.
Ingen farmakologisk undertrykkelse av chemoreflex afferenter.
Avlesning: Respons på elektrisk barorefleksstimulering.
|
Mål hemoglobin oksygenmetning (SpO2) 80 %.
|
|
Aktiv komparator: Hypoksi med dopamin
Mål hemoglobin oksygenmetning (SpO2) 80 %.
Motvirker farmakologisk undertrykkelse av chemoreflex afferenter.
Avlesning: Respons på elektrisk barorefleksstimulering.
|
Mål hemoglobin oksygenmetning (SpO2) 80 %.
Dopamindose 3 µg/kg/min.
|
|
Aktiv komparator: Hyperoksi uten dopamin
Nesten fullstendig hemoglobin oksygenmetning.
Ingen ytterligere farmakologisk undertrykkelse av chemoreflex afferenter.
Avlesning: Respons på elektrisk barorefleksstimulering.
|
Nesten fullstendig hemoglobin oksygenmetning.
|
|
Aktiv komparator: Hyperoksi med dopamin
Nesten fullstendig hemoglobin oksygenmetning.
Ytterligere farmakologisk undertrykkelse av chemoreflex afferenter.
Avlesning: Respons på elektrisk barorefleksstimulering.
|
Nesten fullstendig hemoglobin oksygenmetning.
Dopamindose 3 µg/kg/min.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Muskel sympatisk nerveaktivitet (MSNA)
Tidsramme: Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Muskelsympatisk nerveaktivitet (MSNA) vil bli bestemt som utbruddsfrekvens, dvs. e. som antall utbrudd per minutt [utbrudd/min].
Hos respondere vil elektrisk carotis sinus-stimulering føre til en nedgang i MSNA: [-]MSNA.
I følge vår primære hypotese er [-]MSNA under hyperoksiske tilstander ([-]MSNA_hyperoksi) større enn under hypoksi ([-]MSNA_hypoksi).
Derfor er det primære endepunktet for studien forskjellen [-]MSNA_hyperoksi - [-]MSNA_hypoksi.
Studien er vellykket så snart forskjellen mellom reduksjonen i den hyperoksiske og den hypoksiske tilstanden er signifikant forskjellig fra null.
En positiv verdi vil bekrefte vår primære hypotese.
Ved en negativ forskjell vil vi konkludere med at styrken til elektrisk barorefleksstimulering for å senke sympatisk aktivitet er større under forhold med en aktivert kjemorefleks.
|
Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Systolisk blodtrykk (SBP)
Tidsramme: Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Hos respondere vil elektrisk carotis sinus-stimulering føre til en nedgang i systolisk blodtrykk: [-]SBP.
I følge vår primære hypotese er [-]SBP under hyperoksiske tilstander ([-]SBP_hyperoksi) større enn under hypoksi ([-]SBP_hypoksi).
Derfor er det sekundære endepunktet for studien forskjellen [-]SBP_hyperoksi - [-]SBP_hypoksi.
En positiv verdi vil bekrefte vår sekundære hypotese.
Hvis forskjellen viser seg å være negativ, vil vi konkludere med at styrken til elektrisk barorefleksstimulering for å senke blodtrykket er større under forhold med en aktivert kjemorefleks.
Et slikt funn vil imidlertid ikke nødvendigvis bety at kjemoreseptoraktivering er en forutsetning for optimal barorefleksaktiveringsterapi fordi SBP *nivå* kan være lavere med *inaktive* kjemoreseptorer.
|
Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
End-tidal partielt karbondioksidtrykk (etCO2)
Tidsramme: Over 24 minutter med normoksi.
|
Elektrisk sinusstimulering av halspulsårene kan føre til samaktivering av kjemoreseptorer i halspulsåren, noe som vil resultere i økt ventilasjon og etCO2-reduksjon. Ifølge vår hypotese er etCO2 høyere uten enn ved elektrisk barorefleksstimulering. Derfor er endepunktet forskjellen etCO2,OFF - etCO2,ON. EtCO2 vil bli vurdert under normoksi. Argument mot hypoksi: Den hypoksiske utfordringen forventes å øke ventilasjonen. Det påfølgende etCO2-fallet ville representert en konfounder. Derfor søker vi etter normale etCO2-nivåer under hypoksi ved å tilsette variable små mengder CO2 til pustegassen. (Merk: Dette er ikke en intervensjon, men unngår en viktig konfounder, nemlig etCO2-endringer.) Argument mot hyperoksi: Kjemosensorer i halspulsårene kan bli desensibilisert for elektrisk stimulering under hyperoksi. |
Over 24 minutter med normoksi.
|
|
Individuelle responser (MSNA, BP) uten dopamin
Tidsramme: Over 24 minutter med stabil de/oksygenering.
|
MSNA og blodtrykksresponser på stimulering under normoksi og hyperoksi på individuell basis.
|
Over 24 minutter med stabil de/oksygenering.
|
|
Individuelle responser (MSNA, BP) med dopamin
Tidsramme: Over 24 minutter med dopamininfusjon.
|
Lavdose dopamininfusjon er et annet middel for å simulere hyperoksiske tilstander.
MSNA og blodtrykksresponser på stimulering med og uten dopamin skal sammenlignes.
|
Over 24 minutter med dopamininfusjon.
|
|
MSNA-utbrudd
Tidsramme: Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Endringer i sympatisk aktivitet målt som utbruddsforekomst (sympatiske utbrudd per 100 hjerteslag) og total aktivitet (areal under de sympatiske utbruddene).
|
Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
|
Diastolisk og gjennomsnittlig blodtrykk (DBP, MBP)
Tidsramme: Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Blodtrykksresponser på stimulering under normoksi, hyperoksi og dopamininfusjon.
|
Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
|
Sympatisk og hjertebarorefleksfølsomhet.
Tidsramme: Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Forskjeller i forholdet mellom endringer i sympatisk aktivitet eller hjerteintervall og blodtrykk.
|
Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
|
Ventilasjon
Tidsramme: Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Luftvolumstrøm [L/min]
|
Over 24 minutter med stabil de/oksygenering +/- dopamininfusjon.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jens Tank, MD, Hannover Medical School
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Grassi G. Counteracting the sympathetic nervous system in essential hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004 Sep;13(5):513-9. doi: 10.1097/00041552-200409000-00006.
- Eckberg DL. Carotid baroreflex function in young men with borderline blood pressure elevation. Circulation. 1979 Apr;59(4):632-6. doi: 10.1161/01.cir.59.4.632.
- Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Potentiation of sympathetic nerve responses to hypoxia in borderline hypertensive subjects. Hypertension. 1988 Jun;11(6 Pt 2):608-12. doi: 10.1161/01.hyp.11.6.608.
- Trzebski A, Tafil M, Zoltowski M, Przybylski J. Increased sensitivity of the arterial chemoreceptor drive in young men with mild hypertension. Cardiovasc Res. 1982 Mar;16(3):163-72. doi: 10.1093/cvr/16.3.163.
- McBryde FD, Abdala AP, Hendy EB, Pijacka W, Marvar P, Moraes DJ, Sobotka PA, Paton JF. The carotid body as a putative therapeutic target for the treatment of neurogenic hypertension. Nat Commun. 2013;4:2395. doi: 10.1038/ncomms3395.
- Abdala AP, McBryde FD, Marina N, Hendy EB, Engelman ZJ, Fudim M, Sobotka PA, Gourine AV, Paton JF. Hypertension is critically dependent on the carotid body input in the spontaneously hypertensive rat. J Physiol. 2012 Sep 1;590(17):4269-77. doi: 10.1113/jphysiol.2012.237800. Epub 2012 Jun 11.
- Sinski M, Lewandowski J, Przybylski J, Bidiuk J, Abramczyk P, Ciarka A, Gaciong Z. Tonic activity of carotid body chemoreceptors contributes to the increased sympathetic drive in essential hypertension. Hypertens Res. 2012 May;35(5):487-91. doi: 10.1038/hr.2011.209. Epub 2011 Dec 8.
- Paton JF, Deuchars J, Li YW, Kasparov S. Properties of solitary tract neurones responding to peripheral arterial chemoreceptors. Neuroscience. 2001;105(1):231-48. doi: 10.1016/s0306-4522(01)00106-3.
- Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Interaction of baroreceptor and chemoreceptor reflex control of sympathetic nerve activity in normal humans. J Clin Invest. 1991 Jun;87(6):1953-7. doi: 10.1172/JCI115221.
- Paton JF, Sobotka PA, Fudim M, Engelman ZJ, Hart EC, McBryde FD, Abdala AP, Marina N, Gourine AV, Lobo M, Patel N, Burchell A, Ratcliffe L, Nightingale A. The carotid body as a therapeutic target for the treatment of sympathetically mediated diseases. Hypertension. 2013 Jan;61(1):5-13. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00064. Epub 2012 Nov 19. No abstract available. Erratum In: Hypertension. 2013 Feb;61(2):e26. Engleman, Zoar J [corrected to Engelman, Zoar J].
- Despas F, Lambert E, Vaccaro A, Labrunee M, Franchitto N, Lebrin M, Galinier M, Senard JM, Lambert G, Esler M, Pathak A. Peripheral chemoreflex activation contributes to sympathetic baroreflex impairment in chronic heart failure. J Hypertens. 2012 Apr;30(4):753-60. doi: 10.1097/HJH.0b013e328350136c.
- Wennergren G, Little R, Oberg B. Studies on the central integration of excitatory chemoreceptor influences and inhibitory baroreceptor and cardiac receptor influences. Acta Physiol Scand. 1976 Jan;96(1):1-18. doi: 10.1111/j.1748-1716.1976.tb10166.x.
- Heusser K, Tank J, Engeli S, Diedrich A, Menne J, Eckert S, Peters T, Sweep FC, Haller H, Pichlmaier AM, Luft FC, Jordan J. Carotid baroreceptor stimulation, sympathetic activity, baroreflex function, and blood pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2010 Mar;55(3):619-26. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.140665. Epub 2010 Jan 25.
- Schroeder C, Heusser K, Brinkmann J, Menne J, Oswald H, Haller H, Jordan J, Tank J, Luft FC. Truly refractory hypertension. Hypertension. 2013 Aug;62(2):231-5. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01240. Epub 2013 May 20. No abstract available.
- Jordan J, Heusser K, Brinkmann J, Tank J. Electrical carotid sinus stimulation in treatment resistant arterial hypertension. Auton Neurosci. 2012 Dec 24;172(1-2):31-6. doi: 10.1016/j.autneu.2012.10.009. Epub 2012 Nov 9.
- Janssen C, Beloka S, Kayembe P, Deboeck G, Adamopoulos D, Naeije R, van de Borne P. Decreased ventilatory response to exercise by dopamine-induced inhibition of peripheral chemosensitivity. Respir Physiol Neurobiol. 2009 Sep 30;168(3):250-3. doi: 10.1016/j.resp.2009.07.010. Epub 2009 Jul 18.
- Niewinski P, Tubek S, Banasiak W, Paton JF, Ponikowski P. Consequences of peripheral chemoreflex inhibition with low-dose dopamine in humans. J Physiol. 2014 Mar 15;592(6):1295-308. doi: 10.1113/jphysiol.2013.266858. Epub 2014 Jan 6.
- Niewinski P, Janczak D, Rucinski A, Jazwiec P, Sobotka PA, Engelman ZJ, Fudim M, Tubek S, Jankowska EA, Banasiak W, Hart EC, Paton JF, Ponikowski P. Carotid body removal for treatment of chronic systolic heart failure. Int J Cardiol. 2013 Oct 3;168(3):2506-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.03.011. Epub 2013 Mar 29.
- Lipp A, Schmelzer JD, Low PA, Johnson BD, Benarroch EE. Ventilatory and cardiovascular responses to hypercapnia and hypoxia in multiple-system atrophy. Arch Neurol. 2010 Feb;67(2):211-6. doi: 10.1001/archneurol.2009.321.
- Breskovic T, Valic Z, Lipp A, Heusser K, Ivancev V, Tank J, Dzamonja G, Jordan J, Shoemaker JK, Eterovic D, Dujic Z. Peripheral chemoreflex regulation of sympathetic vasomotor tone in apnea divers. Clin Auton Res. 2010 Apr;20(2):57-63. doi: 10.1007/s10286-009-0034-1. Epub 2009 Oct 10.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Kardiovaskulære sykdommer
- Vaskulære sykdommer
- Hypertensjon
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Autonome agenter
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Beskyttende agenter
- Kardiotoniske midler
- Dopaminmidler
- Sympatomimetikk
- Dopamin
Andre studie-ID-numre
- CRC-KliPha-004
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .