- ICH GCP
- Amerikanska kliniska prövningsregistret
- Klinisk prövning NCT02587533
Perifer Kemoreflex/Arteriell Baroreflex-interaktion hos patienter med elektrisk sinusstimulering (ChemoBar)
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Patienter med implanterade apparater för elektrisk baroreflexstimulering rekryteras enligt inklusions- och exklusionskriterier tills inspelningar av god kvalitet har erhållits hos 10 av maximalt 15 patienter. Efter skriftligt informerat samtycke kommer patienterna att undersökas i laboratoriet en dag. Hos upp till 20 % av patienterna kan vi misslyckas med att hitta en lämplig nervregistreringsposition. I dessa fall kommer vi att be patienten att upprepa experimentet.
Patienterna kommer att undersökas i post-absorptivt tillstånd efter att ha tömt sin blåsa. Under instrumentering och mätningar kommer de att vila i ryggläge. Vi fixar bröstelektroder för EKG och impedanskardiografi. En perifer venkateter kommer att införas för senare dopamininfusion. Manschetter kommer att användas vid överarmen och fingret för att övervaka blodtrycket och för att möjliggöra pulskonturanalys. Slutligen kommer vi att söka efter en lämplig nervregistreringsposition i peronealnerven för registrering av muskelsympatisk nervaktivitet (MSNA, postganglionisk vasokonstriktor sympatisk drift). Alla bioelektriska signaler kommer att spelas in kontinuerligt under experimentets varaktighet.
Efter förberedelserna kommer baslinjeinspelningar att utföras. Därefter stängs den elektriska baroreflex-stimulatorn AV och PÅ upprepade gånger (växlar) under normoxiska förhållanden. Varje AV- och PÅ-läge varar i 4 minuter. Oscillometriska blodtrycksavläsningar görs varannan minut för att erhålla två avläsningar per stimuleringsperiod. Att växla under normoxi är avsett att säkerställa att patienten svarar på försöksdagen och för att utesluta att blodtryckshöjningarna är för höga efter stimulering (säkerhetsproblem). Efteråt kommer andningsgasen att bytas ut för att patienten ska kunna andas in en hypoxisk eller hyperoxisk blandning på ett förblindat sätt. Efter att ha uppnått ett stabilt ventilations- och autonomt tillstånd kommer stimulatoromkoppling och blodtrycksmätningar att upprepas. Samma procedurer kommer att äga rum efter fastställande av det motsatta syresättningstillståndet. Stimulering kommer att vara PÅ mellan syrgastillstånden, vilket innebär att de första omkopplarna kommer att vara AV-brytare med alla syresättningsförhållanden. Efteråt kommer det sista syresättningstillståndet att upprätthållas och ytterligare lågdos dopamininfusion kommer att tillämpas. Återigen kommer den elektriska baroreflex-stimulatorn att stängas av och på upprepade gånger och blodtrycksmätningar tas. Under de två sista växlande tillstånden för stimulatorn för varje syresättningsnivå, tas venösa blodprover för hormonmätningar och återandning av inert gas kommer att ske för bestämning av hjärtminutvolymen. Slutligen kontrolleras den korrekta placeringen av mikroneurografielektroden igen.
Varaktigheten av ett sådant experiment beror på den tid som behövs för att hitta de sympatiska nervknippena före mätningarna och under experimentet, om inspelningspositionen tappas bort. Experimenten kommer dock sällan att överstiga 5 timmar totalt.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
LSX
-
Hannover, LSX, Tyskland, 30625
- Hannover Medical School
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Implanterad enhet för elektrisk baroreflex-stimulering.
- Patienten är en "svarare", dvs. e. carotis-sinus-stimulering orsakar en minskning av det systoliska artärtrycket med minst 15 mmHg.
- Patienten gav informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Patienten är en utredare eller någon underutredare, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator, annan personal eller anhörig till dessa som är direkt involverad i genomförandet av protokollet.
- Det mentala tillståndet gör att patienten inte kan förstå studiens natur, omfattning och möjliga konsekvenser.
- Det är osannolikt att patienten följer protokollet.
- Patienten är gravid eller ammar.
- Hypoxiska tillstånd under en halvtimme anses vara skadliga, t.ex. g. hos patienter med shunts.
- Historik om drog- eller alkoholmissbruk.
- Att avbryta behandlingen med diuretika under en dag anses vara skadligt. (Anledning: Urblåsans utvidgning är en sympatoexcitatorisk stimulans och förkortar experimenttiden. För att förhindra dessa brister vidtas tre åtgärder: dispensering av drycker och diuretika samt fullständig blåstömning omedelbart före experimentet.)
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BASIC_SCIENCE
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: CROSSOVER
- Maskning: ENDA
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Hypoxi utan dopamin
Målet hemoglobin syremättnad (SpO2) 80%.
Ingen farmakologisk suppression av kemoreflex afferenter.
Avläsning: Svar på elektrisk baroreflexstimulering.
|
Målet hemoglobin syremättnad (SpO2) 80%.
|
|
Aktiv komparator: Hypoxi med dopamin
Målet hemoglobin syremättnad (SpO2) 80%.
Motverkar farmakologisk suppression av kemoreflex afferenter.
Avläsning: Svar på elektrisk baroreflexstimulering.
|
Målet hemoglobin syremättnad (SpO2) 80%.
Dopamindos 3 µg/kg/min.
|
|
Aktiv komparator: Hyperoxi utan dopamin
Nästan fullständig syremättnad av hemoglobin.
Ingen ytterligare farmakologisk suppression av kemoreflex afferenter.
Avläsning: Svar på elektrisk baroreflexstimulering.
|
Nästan fullständig syremättnad av hemoglobin.
|
|
Aktiv komparator: Hyperoxi med dopamin
Nästan fullständig syremättnad av hemoglobin.
Ytterligare farmakologisk suppression av kemoreflex afferenter.
Avläsning: Svar på elektrisk baroreflexstimulering.
|
Nästan fullständig syremättnad av hemoglobin.
Dopamindos 3 µg/kg/min.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Muskelsympatisk nervaktivitet (MSNA)
Tidsram: Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Muskelsympatisk nervaktivitet (MSNA) kommer att bestämmas som bristningsfrekvens, dvs. e. som antalet skurar per minut [bursts/min].
Hos responders kommer elektrisk halspulsåderstimulering att leda till en minskning av MSNA: [-]MSNA.
Enligt vår primära hypotes är [-]MSNA under hyperoxiska tillstånd ([-]MSNA_hyperoxia) större än under hypoxi ([-]MSNA_hypoxia).
Därför är studiens primära effektmått skillnaden [-]MSNA_hyperoxi - [-]MSNA_hypoxia.
Studien är framgångsrik så snart skillnaden mellan minskningen av det hyperoxiska och det hypoxiska tillståndet är signifikant skild från noll.
Ett positivt värde skulle bekräfta vår primära hypotes.
I händelse av en negativ skillnad skulle vi dra slutsatsen att styrkan av elektrisk baroreflex-stimulering för att sänka sympatisk aktivitet är större under förhållanden med en aktiverad kemoreflex.
|
Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Systoliskt blodtryck (SBP)
Tidsram: Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Hos responders kommer elektrisk sinusstimulering att leda till en minskning av systoliskt blodtryck: [-]SBP.
Enligt vår primära hypotes är [-]SBP under hyperoxiska tillstånd ([-]SBP_hyperoxia) större än under hypoxi ([-]SBP_hypoxia).
Därför är studiens sekundära effektmått skillnaden [-]SBP_hyperoxia - [-]SBP_hypoxia.
Ett positivt värde skulle bekräfta vår sekundära hypotes.
Om skillnaden visar sig vara negativ skulle vi dra slutsatsen att styrkan av elektrisk baroreflex-stimulering för att sänka blodtrycket är större under förhållanden med en aktiverad kemoreflex.
Ett sådant fynd skulle dock inte nödvändigtvis innebära att kemoreceptoraktivering är en förutsättning för optimal baroreflexaktiveringsterapi eftersom SBP *nivå* kan vara lägre med *inaktiva* kemoreceptorer.
|
Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
End-tidal partiellt koldioxidtryck (etCO2)
Tidsram: Över 24 minuter av normoxi.
|
Elektrisk sinusstimulering av halspulsåren kan leda till samaktivering av kemoreceptorer i halspulsådern, vilket skulle resultera i ökad ventilation och etCO2-reduktion. Enligt vår hypotes är etCO2 högre utan än med elektrisk baroreflexstimulering. Därför är ändpunkten skillnaden etCO2,OFF - etCO2,ON. EtCO2 kommer att bedömas under normoxi. Argument mot hypoxi: Den hypoxiska utmaningen förväntas öka ventilationen. Det efterföljande etCO2-fallet skulle representera en konfounder. Således söker vi efter normala etCO2-nivåer under hypoxi genom att tillsätta varierande små mängder CO2 till andningsgasen. (Obs: Detta är inte ett ingrepp men undviker en viktig förvirring, nämligen etCO2-förändringar.) Argument mot hyperoxi: Kemosensorer i karotiskroppen kan vara okänsliga för elektrisk stimulering under hyperoxi. |
Över 24 minuter av normoxi.
|
|
Individuella svar (MSNA, BP) utan dopamin
Tidsram: Över 24 minuter av stabil de/oxygenering.
|
MSNA och blodtryckssvar på stimulering under normoxi och hyperoxi på individuell basis.
|
Över 24 minuter av stabil de/oxygenering.
|
|
Individuella svar (MSNA, BP) med dopamin
Tidsram: Över 24 minuters dopamininfusion.
|
Lågdos dopamininfusion är ett annat sätt att simulera hyperoxiska tillstånd.
MSNA och blodtryckssvar på stimulering med och utan dopamin ska jämföras.
|
Över 24 minuters dopamininfusion.
|
|
MSNA spräng förekomst
Tidsram: Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Förändringar i sympatisk aktivitet mätt som utbrottsfrekvens (sympatiska utbrott per 100 hjärtslag) och total aktivitet (area under de sympatiska utbrotten).
|
Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
|
Diastoliskt och medelblodtryck (DBP, MBP)
Tidsram: Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Blodtryckssvar på stimulering under normoxi, hyperoxi och dopamininfusion.
|
Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
|
Sympatisk och hjärtbaroreflexkänslighet.
Tidsram: Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Skillnader i förhållandet mellan förändringar i sympatisk aktivitet eller hjärtintervall och blodtryck.
|
Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
|
Ventilation
Tidsram: Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Luftvolymflöde [L/min]
|
Över 24 minuter av stabil de/oxygenering +/- dopamininfusion.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Jens Tank, MD, Hannover Medical School
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Grassi G. Counteracting the sympathetic nervous system in essential hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004 Sep;13(5):513-9. doi: 10.1097/00041552-200409000-00006.
- Eckberg DL. Carotid baroreflex function in young men with borderline blood pressure elevation. Circulation. 1979 Apr;59(4):632-6. doi: 10.1161/01.cir.59.4.632.
- Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Potentiation of sympathetic nerve responses to hypoxia in borderline hypertensive subjects. Hypertension. 1988 Jun;11(6 Pt 2):608-12. doi: 10.1161/01.hyp.11.6.608.
- Trzebski A, Tafil M, Zoltowski M, Przybylski J. Increased sensitivity of the arterial chemoreceptor drive in young men with mild hypertension. Cardiovasc Res. 1982 Mar;16(3):163-72. doi: 10.1093/cvr/16.3.163.
- McBryde FD, Abdala AP, Hendy EB, Pijacka W, Marvar P, Moraes DJ, Sobotka PA, Paton JF. The carotid body as a putative therapeutic target for the treatment of neurogenic hypertension. Nat Commun. 2013;4:2395. doi: 10.1038/ncomms3395.
- Abdala AP, McBryde FD, Marina N, Hendy EB, Engelman ZJ, Fudim M, Sobotka PA, Gourine AV, Paton JF. Hypertension is critically dependent on the carotid body input in the spontaneously hypertensive rat. J Physiol. 2012 Sep 1;590(17):4269-77. doi: 10.1113/jphysiol.2012.237800. Epub 2012 Jun 11.
- Sinski M, Lewandowski J, Przybylski J, Bidiuk J, Abramczyk P, Ciarka A, Gaciong Z. Tonic activity of carotid body chemoreceptors contributes to the increased sympathetic drive in essential hypertension. Hypertens Res. 2012 May;35(5):487-91. doi: 10.1038/hr.2011.209. Epub 2011 Dec 8.
- Paton JF, Deuchars J, Li YW, Kasparov S. Properties of solitary tract neurones responding to peripheral arterial chemoreceptors. Neuroscience. 2001;105(1):231-48. doi: 10.1016/s0306-4522(01)00106-3.
- Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Interaction of baroreceptor and chemoreceptor reflex control of sympathetic nerve activity in normal humans. J Clin Invest. 1991 Jun;87(6):1953-7. doi: 10.1172/JCI115221.
- Paton JF, Sobotka PA, Fudim M, Engelman ZJ, Hart EC, McBryde FD, Abdala AP, Marina N, Gourine AV, Lobo M, Patel N, Burchell A, Ratcliffe L, Nightingale A. The carotid body as a therapeutic target for the treatment of sympathetically mediated diseases. Hypertension. 2013 Jan;61(1):5-13. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00064. Epub 2012 Nov 19. No abstract available. Erratum In: Hypertension. 2013 Feb;61(2):e26. Engleman, Zoar J [corrected to Engelman, Zoar J].
- Despas F, Lambert E, Vaccaro A, Labrunee M, Franchitto N, Lebrin M, Galinier M, Senard JM, Lambert G, Esler M, Pathak A. Peripheral chemoreflex activation contributes to sympathetic baroreflex impairment in chronic heart failure. J Hypertens. 2012 Apr;30(4):753-60. doi: 10.1097/HJH.0b013e328350136c.
- Wennergren G, Little R, Oberg B. Studies on the central integration of excitatory chemoreceptor influences and inhibitory baroreceptor and cardiac receptor influences. Acta Physiol Scand. 1976 Jan;96(1):1-18. doi: 10.1111/j.1748-1716.1976.tb10166.x.
- Heusser K, Tank J, Engeli S, Diedrich A, Menne J, Eckert S, Peters T, Sweep FC, Haller H, Pichlmaier AM, Luft FC, Jordan J. Carotid baroreceptor stimulation, sympathetic activity, baroreflex function, and blood pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2010 Mar;55(3):619-26. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.140665. Epub 2010 Jan 25.
- Schroeder C, Heusser K, Brinkmann J, Menne J, Oswald H, Haller H, Jordan J, Tank J, Luft FC. Truly refractory hypertension. Hypertension. 2013 Aug;62(2):231-5. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01240. Epub 2013 May 20. No abstract available.
- Jordan J, Heusser K, Brinkmann J, Tank J. Electrical carotid sinus stimulation in treatment resistant arterial hypertension. Auton Neurosci. 2012 Dec 24;172(1-2):31-6. doi: 10.1016/j.autneu.2012.10.009. Epub 2012 Nov 9.
- Janssen C, Beloka S, Kayembe P, Deboeck G, Adamopoulos D, Naeije R, van de Borne P. Decreased ventilatory response to exercise by dopamine-induced inhibition of peripheral chemosensitivity. Respir Physiol Neurobiol. 2009 Sep 30;168(3):250-3. doi: 10.1016/j.resp.2009.07.010. Epub 2009 Jul 18.
- Niewinski P, Tubek S, Banasiak W, Paton JF, Ponikowski P. Consequences of peripheral chemoreflex inhibition with low-dose dopamine in humans. J Physiol. 2014 Mar 15;592(6):1295-308. doi: 10.1113/jphysiol.2013.266858. Epub 2014 Jan 6.
- Niewinski P, Janczak D, Rucinski A, Jazwiec P, Sobotka PA, Engelman ZJ, Fudim M, Tubek S, Jankowska EA, Banasiak W, Hart EC, Paton JF, Ponikowski P. Carotid body removal for treatment of chronic systolic heart failure. Int J Cardiol. 2013 Oct 3;168(3):2506-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.03.011. Epub 2013 Mar 29.
- Lipp A, Schmelzer JD, Low PA, Johnson BD, Benarroch EE. Ventilatory and cardiovascular responses to hypercapnia and hypoxia in multiple-system atrophy. Arch Neurol. 2010 Feb;67(2):211-6. doi: 10.1001/archneurol.2009.321.
- Breskovic T, Valic Z, Lipp A, Heusser K, Ivancev V, Tank J, Dzamonja G, Jordan J, Shoemaker JK, Eterovic D, Dujic Z. Peripheral chemoreflex regulation of sympathetic vasomotor tone in apnea divers. Clin Auton Res. 2010 Apr;20(2):57-63. doi: 10.1007/s10286-009-0034-1. Epub 2009 Oct 10.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CRC-KliPha-004
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .