Fase I/II-studie av anti-Mucin1 (MUC1) CAR T-celler for pasienter med MUC1+ avansert refraktær solid svulst

Inklusjonskriterier:

Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner med MUC1+ maligniteter hos pasienter uten tilgjengelige kurative behandlingsalternativer som har begrenset prognose (flere måneder til < 2 års overlevelse) med tilgjengelige behandlinger vil bli registrert:

• Kvalifiserte sykdommer: MUC1+ hepatocellulært karsinom, ikke-småcellet lungekreft, pankreaskarsinom og trippelnegativt basallignende brystkarsinom.

  1. Hepatocellulært karsinom (HCC)

     Klinisk diagnose av HCC ble bekreftet ved histopatologisk undersøkelse av kirurgiske prøver hos alle pasienter;

  2. Ikke-småcellet lungekreft

     Refraktær eller tilbakevendende histologisk eller cytologisk bekreftet; uopererbar; ikke-plateepitel NSCLC må ha blitt testet for mutasjon av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og translokasjon av anaplastisk lymfomkinase (ALK), og hvis positiv bør ha mottatt passende tyrosinkinasehemmerbehandling før innrullering;

  3. Bukspyttkjertelkarsinom

     Pasienter med histologisk verifisering av karsinom i bukspyttkjertelen (T1-3, N0-1) som har gjennomgått kirurgisk reseksjon i løpet av de siste 4 - 12 ukene. Pasienter med R1-reseksjoner er ekskludert;

  4. Trippelnegativt basallignende brystkarsinom

     Pasienter med basallignende brystkarsinom må ha bekreftet trippel negativ (østrogenreseptor negativ [ER-]/progesteronreseptor (PR) negativ [PR-]/human epidermal vekstfaktorreseptor-2 (HER2) negativ [HER2-]).

• MUC1 uttrykkes i malignt vev ved immunhistokjemisk (IHC).
• Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 eller karnofsky ytelsesstatus (KPS) score er høyere enn 60.
• Pasienter 18 år eller eldre, og må ha forventet levealder > 12 uker.
• Tilstrekkelig venøs tilgang for aferese eller venøs prøvetaking, og ingen andre kontraindikasjoner for leukaferese.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest og alle forsøkspersoner må samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode i opptil to uker etter siste infusjon av CAR T-celler.
• Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon vurdert av følgende laboratoriekrav: Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2500c/ml, blodplater ≥ 50×10^9/L, Hb ≥ 9,0g/dL, lymfocytter (LY) ≥ 0,7×10^9/L, LY% ≥ 15%, Alb ≥ 2,8g/dL, serumlipase og amylase < 1,5×øvre grense for normal, serumkreatinin ≤ 2,5mg/dL, aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase ALT) ≤ 5×øvre grense for normal, serum totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dL. Disse testene må gjennomføres innen 7 dager før registrering.
• Evne til å gi informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Transduksjonseffektiviteten til T-cellene er mindre enn 10 % eller amplifikasjonen av T-cellene via stimulering av kunstig antigenpresenterende celle (aAPC) er mindre enn 5 ganger.
• Pasienter med symptomatisk involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Gravide eller ammende kan ikke delta.
• Kjent HIV-, hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.
• Alvorlig sykdom eller medisinsk tilstand som ikke tillater pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen, inkludert aktiv ukontrollert infeksjon, alvorlige kardiovaskulære forstyrrelser, koagulasjonsforstyrrelser, luftveier eller immunsystem, hjerteinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv/restriktiv lungesykdom eller psykiatrisk eller emosjonelle lidelser.
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhet overfor noen av midlene inkludert cyklofosfamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Samtidig bruk av systemiske steroider. Nylig eller nåværende bruk av inhalerte steroider er ikke utelukkende.
• Tidligere behandling med alle genterapiprodukter.
• Eksistensen av ustabile eller aktive sår eller gastrointestinal blødning.
• Pasienter med portalvene vaskulær invasjon eller ekstrahepatisk, er ekskludert fra denne studien.
• Pasienter med tidligere organtransplantasjon eller venter på organtransplantasjon.
• Pasienter trenger antikoagulantbehandling (som warfarin eller heparin).
• Pasienter trenger langvarig blodplatehemmende behandling (aspirin i en dose > 300 mg/d; klopidogrel i en dose > 75 mg/d).
• Pasienter behandlet med strålebehandling innen 4 uker før første aferese.
• Pasienter som bruker fludarabin eller kladribin kjemoterapi innen to år.