Фаза I/II исследования Т-клеток против муцина 1 (MUC1) CAR у пациентов с MUC1+ прогрессирующей рефрактерной солидной опухолью

Критерии включения:

В исследование будут включены пациенты мужского и женского пола со злокачественными новообразованиями MUC1+ у пациентов без доступных вариантов радикального лечения с ограниченным прогнозом (выживаемость от нескольких месяцев до <2 лет) с доступными в настоящее время методами лечения:

• Приемлемые заболевания: MUC1+ гепатоцеллюлярная карцинома, немелкоклеточный рак легкого, карцинома поджелудочной железы и трижды негативная базальноподобная карцинома молочной железы.

  1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

     Клинический диагноз ГЦК был подтвержден гистологическим исследованием операционного материала у всех пациентов;

  2. Немелкоклеточный рак легкого

     Рефрактерный или рецидивирующий, подтвержденный гистологически или цитологически; неоперабельный; неплоскоклеточный НМРЛ должен быть протестирован на наличие мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и транслокации киназы анапластической лимфомы (ALK), и в случае положительного результата должен пройти соответствующую терапию ингибитором тирозинкиназы до включения;

  3. Рак поджелудочной железы

     Пациенты с гистологической верификацией рака поджелудочной железы (T1-3, N0-1), перенесшие хирургическую резекцию в течение последних 4-12 недель. Пациенты с резекциями R1 исключены;

  4. Трижды негативная базальноподобная карцинома молочной железы

     Пациенты с базальноподобной карциномой молочной железы должны иметь трижды отрицательный результат (отрицательный по рецептору эстрогена [ER-]/отрицательный по рецептору прогестерона (PR) [PR-]/отрицательный по рецептору человеческого эпидермального фактора роста-2 (HER2) [HER2-]).

• MUC1 экспрессируется в тканях злокачественных новообразований с помощью иммуногистохимического анализа (IHC).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1 балл или балл по шкале Карновского (KPS) выше 60.
• Пациенты в возрасте 18 лет и старше, ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
• Адекватный венозный доступ для афереза ​​или взятия проб из вены и отсутствие других противопоказаний для лейкафереза.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность, и все субъекты должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции в течение двух недель после последней инфузии CAR Т-клеток.
• Адекватная функция костного мозга, печени и почек, оцениваемая по следующим лабораторным требованиям: количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2500c/мл, тромбоциты ≥ 50×10^9/л, Hb ≥ 9,0 г/дл, лимфоциты (LY) ≥ 0,7×10^9/л, LY% ≥ 15%, Alb ≥ 2,8 г/дл, сывороточная липаза и амилаза <1,5×верхний предел нормы, сывороточный креатинин ≤ 2,5 мг/дл, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза ( АЛТ) ≤ 5×верхняя граница нормы, общий билирубин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл. Эти тесты должны быть проведены в течение 7 дней до регистрации.
• Возможность дать информированное согласие.

Критерий исключения:

• Эффективность трансдукции Т-клеток составляет менее 10% или амплификация Т-клеток посредством стимуляции искусственными антигенпрезентирующими клетками (aAPC) менее чем в 5 раз.
• Пациенты с симптоматическим поражением центральной нервной системы (ЦНС).
• Беременные и кормящие женщины не могут участвовать.
• Известная инфекция ВИЧ, вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).
• Серьезное заболевание или состояние здоровья, которое не позволяет вести пациента в соответствии с протоколом, включая активную неконтролируемую инфекцию, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, нарушения свертывания крови, дыхательной или иммунной системы, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, обструктивное/рестриктивное заболевание легких, психиатрические или эмоциональные расстройства.
• История тяжелой немедленной гиперчувствительности к любому из агентов, включая циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин.
• Одновременное применение системных стероидов. Недавнее или текущее использование ингаляционных стероидов не является исключением.
• Предварительное лечение любыми препаратами генной терапии.
• Наличие нестабильных или активных язв или желудочно-кишечных кровотечений.
• Пациенты с сосудистой инвазией воротной вены или внепеченочной инвазией исключаются из этого исследования.
• Пациенты с трансплантацией органов в анамнезе или ожидающие трансплантации органов.
• Пациентам необходима антикоагулянтная терапия (например, варфарин или гепарин).
• Пациентам необходима длительная антитромбоцитарная терапия (аспирин в дозе > 300 мг/сут; клопидогрел в дозе > 75 мг/сут).
• Пациенты, получавшие лучевую терапию в течение 4 недель до первого афереза.
• Пациенты, получающие химиотерапию флударабином или кладрибином в течение двух лет.