Phase-I/II-Studie mit Anti-Mucin1 (MUC1)-CAR-T-Zellen für Patienten mit fortgeschrittenem refraktärem solidem MUC1+-Tumor

Einschlusskriterien:

Männliche und weibliche Probanden mit MUC1+-Malignomen bei Patienten ohne verfügbare kurative Behandlungsoptionen, die eine begrenzte Prognose (mehrere Monate bis < 2 Jahre Überleben) mit derzeit verfügbaren Therapien haben, werden aufgenommen:

• Förderfähige Krankheiten: MUC1+ hepatozelluläres Karzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Pankreaskarzinom und dreifach negatives basalähnliches Mammakarzinom.

  1. Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

     Die klinische Diagnose von HCC wurde durch histopathologische Untersuchung von chirurgischen Proben bei allen Patienten bestätigt;

  2. Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

     Refraktär oder rezidivierend, histologisch oder zytologisch bestätigt; nicht resezierbar; NSCLC ohne Plattenepithel muss auf eine Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und eine Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) getestet worden sein und sollte bei positivem Ergebnis vor der Aufnahme eine geeignete Tyrosinkinasehemmertherapie erhalten haben;

  3. Pankreaskarzinom

     Patienten mit histologischem Nachweis eines Pankreaskarzinoms (T1-3, N0-1), die sich innerhalb der letzten 4 - 12 Wochen einer chirurgischen Resektion unterzogen haben. Patienten mit R1-Resektionen sind ausgeschlossen;

  4. Triple-negatives basalähnliches Mammakarzinom

     Patientinnen mit basalähnlichem Mammakarzinom müssen dreifach negativ bestätigt worden sein (Östrogenrezeptor-negativ [ER-]/ Progesteronrezeptor (PR)-negativ [PR-]/ humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativ [HER2-]).

• MUC1 wird in bösartigen Geweben durch Immunhistochemie (IHC) exprimiert.
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 oder der Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ist höher als 60.
• Patienten, die 18 Jahre oder älter sind und eine Lebenserwartung von > 12 Wochen haben müssen.
• Adäquater venöser Zugang für die Apherese oder venöse Probenahme und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und alle Probandinnen müssen zustimmen, bis zu zwei Wochen nach der letzten Infusion von CAR-T-Zellen eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen: Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2500 c/ml, Blutplättchen ≥ 50 × 10^9/l, Hb ≥ 9,0 g/dL, Lymphozyten (LY) ≥ 0,7×10^9/L, LY% ≥ 15%, Alb ≥ 2,8g/dL, Serumlipase und -amylase < 1,5×Obergrenze des Normalwertes, Serumkreatinin ≤ 2,5mg/dL, Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase ( ALT) ≤ 5 × Obergrenze des Normalwerts, Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,0 mg/dL. Diese Tests müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.
• Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.

Ausschlusskriterien:

• Die Transduktionseffizienz der T-Zellen beträgt weniger als 10 % oder die Amplifikation der T-Zellen durch Stimulation künstlicher antigenpräsentierender Zellen (aAPC) beträgt weniger als das 5-fache.
• Patienten mit symptomatischer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Schwangere oder stillende Frauen dürfen nicht teilnehmen.
• Bekannte HIV-, Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion.
• Schwerwiegende Krankheit oder medizinischer Zustand, der eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würde, einschließlich aktiver unkontrollierter Infektion, schwerer kardiovaskulärer Störungen, Gerinnungsstörungen, Atmungs- oder Immunsystem, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, obstruktiver/restriktiver Lungenerkrankung oder psychiatrischer oder emotionale Störungen.
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe, einschließlich Cyclophosphamid, Fludarabin oder Aldesleukin.
• Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden. Die kürzliche oder aktuelle Verwendung von inhalativen Steroiden ist kein Ausschlusskriterium.
• Vorherige Behandlung mit Gentherapieprodukten.
• Das Vorhandensein von instabilen oder aktiven Geschwüren oder gastrointestinalen Blutungen.
• Patienten mit vaskulärer Invasion der Pfortader oder extrahepatisch sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Patienten mit einer Organtransplantation in der Vorgeschichte oder die auf eine Organtransplantation warten.
• Die Patienten benötigen eine gerinnungshemmende Therapie (wie Warfarin oder Heparin).
• Die Patienten benötigen eine Langzeittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (Aspirin in einer Dosis von > 300 mg/Tag; Clopidogrel in einer Dosis von > 75 mg/Tag).
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Apherese mit Strahlentherapie behandelt wurden.
• Patienten, die innerhalb von zwei Jahren eine Fludarabin- oder Cladribin-Chemotherapie erhalten.