Studio di fase I/II sulle cellule CAR T anti-mucina1 (MUC1) per pazienti con tumore solido refrattario avanzato MUC1+

Criterio di inclusione:

Saranno arruolati soggetti di sesso maschile e femminile con tumori maligni MUC1+ in pazienti senza opzioni di trattamento curativo disponibili che hanno una prognosi limitata (sopravvivenza da diversi mesi a <2 anni) con le terapie attualmente disponibili:

• Malattie ammissibili: carcinoma epatocellulare MUC1+, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma pancreatico e carcinoma mammario basale triplo negativo.

  1. Carcinoma epatocellulare (HCC)

     La diagnosi clinica di HCC è stata confermata dall'esame istopatologico dei campioni chirurgici in tutti i pazienti;

  2. Carcinoma polmonare non a piccole cellule

     Refrattarietà o recidiva confermata istologicamente o citologicamente; non resecabile; NSCLC non squamoso deve essere stato testato per la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e la traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e, se positivo, deve aver ricevuto un'appropriata terapia con inibitori della tirosin-chinasi prima dell'arruolamento;

  3. Carcinoma pancreatico

     Pazienti con accertamento istologico di carcinoma del pancreas (T1-3, N0-1) sottoposti a resezione chirurgica nelle ultime 4-12 settimane. Sono esclusi i pazienti con resezioni R1;

  4. Carcinoma mammario triplo negativo di tipo basale

     Le pazienti con carcinoma mammario di tipo basale devono avere un triplo negativo confermato (negativo al recettore degli estrogeni [ER-]/negativo al recettore del progesterone (PR) [PR-]/negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) [HER2-]) .

• MUC1 è espresso nei tessuti maligni mediante immunoistochimica (IHC).
• Il performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 o il punteggio KPS (karnofsky performance status) è superiore a 60.
• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni e devono avere un'aspettativa di vita > 12 settimane.
• Accesso venoso adeguato per l'aferesi o il prelievo venoso e nessuna altra controindicazione per la leucaferesi.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e tutti i soggetti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace fino a due settimane dopo l'ultima infusione di cellule T CAR.
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio: conta leucocitaria (WBC) ≥ 2500c/ml, piastrine ≥ 50×10^9/L, Hb ≥ 9,0 g/dL, linfociti (LY) ≥ 0,7×10^9/L, LY% ≥ 15%, Alb ≥ 2,8 g/dL, lipasi sierica e amilasi < 1,5×limite superiore della norma, creatinina sierica ≤ 2,5 mg/dL, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi ( ALT) ≤ 5×limite superiore della norma, bilirubina totale sierica ≤ 2,0 mg/dL. Questi test devono essere condotti entro 7 giorni prima della registrazione.
• Capacità di dare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• L'efficienza di trasduzione delle cellule T è inferiore al 10% o l'amplificazione delle cellule T tramite la stimolazione delle cellule presentanti l'antigene artificiale (aAPC) è inferiore a 5 volte.
• Pazienti con coinvolgimento sintomatico del sistema nervoso centrale (SNC).
• Le donne incinte o che allattano non possono partecipare.
• Infezione nota da HIV, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
• Malattia grave o condizione medica che non consentirebbe al paziente di essere gestito secondo il protocollo, tra cui infezioni attive non controllate, disturbi cardiovascolari maggiori, della coagulazione, del sistema respiratorio o immunitario, infarto del miocardio, aritmie cardiache, malattie polmonari ostruttive/restrittive o psichiatriche o disturbi emotivi.
• Storia di grave ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti tra cui ciclofosfamide, fludarabina o aldesleuchina.
• Uso concomitante di steroidi sistemici. L'uso recente o attuale di steroidi per via inalatoria non è esclusivo.
• Trattamento precedente con qualsiasi prodotto di terapia genica.
• L'esistenza di ulcere instabili o attive o sanguinamento gastrointestinale.
• I pazienti con invasione vascolare della vena porta o extraepatica, sono esclusi da questo studio.
• Pazienti con una storia di trapianto di organi o in attesa di trapianto di organi.
• I pazienti necessitano di terapia anticoagulante (come warfarin o eparina).
• I pazienti necessitano di una terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina a una dose > 300 mg/die; clopidogrel a una dose > 75 mg/die).
• Pazienti trattati con radioterapia entro 4 settimane prima della prima aferesi.
• Pazienti che utilizzano chemioterapia con fludarabina o cladribina entro due anni.