Fase I/II undersøgelse af anti-Mucin1 (MUC1) CAR T-celler til patienter med MUC1+ avanceret refraktær solid tumor

Inklusionskriterier:

Mandlige og kvindelige forsøgspersoner med MUC1+ maligniteter hos patienter uden tilgængelige helbredende behandlingsmuligheder, som har begrænset prognose (adskillige måneder til < 2 års overlevelse) med aktuelt tilgængelige behandlinger, vil blive tilmeldt:

• Støtteberettigede sygdomme: MUC1+ hepatocellulært karcinom, ikke-småcellet lungekræft, pancreascarcinom og triple-negativt basallignende brystcarcinom.

  1. Hepatocellulært karcinom (HCC)

     Klinisk diagnose af HCC blev bekræftet ved histopatologisk undersøgelse af kirurgiske prøver hos alle patienter;

  2. Ikke-småcellet lungekræft

     Refraktær eller tilbagevendende histologisk eller cytologisk bekræftet; uoperabel; ikke-pladeeplade NSCLC skal være blevet testet for mutation af epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK) translokation, og hvis den er positiv, skal den have modtaget passende tyrosinkinasehæmmerbehandling før tilmelding;

  3. Pancreascarcinom

     Patienter med histologisk verifikation af karcinom i bugspytkirtlen (T1-3, N0-1), som har gennemgået kirurgisk resektion inden for de seneste 4 - 12 uger. Patienter med R1-resektioner er udelukket;

  4. Triple-negativt basallignende brystkarcinom

     Patienter med basallignende brystcarcinom skal have bekræftet tredobbelt negativ (østrogenreceptor negativ [ER-]/progesteronreceptor (PR) negativ [PR-]/human epidermal vækstfaktorreceptor-2 (HER2) negativ [HER2-]).

• MUC1 udtrykkes i malignt væv ved immuno-histokemisk (IHC).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 eller karnofsky performance status (KPS) score er højere end 60.
• Patienter 18 år eller ældre, og skal have en forventet levetid > 12 uger.
• Tilstrækkelig venøs adgang til aferese eller venøs prøvetagning og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest, og alle forsøgspersoner skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode i op til to uger efter den sidste infusion af CAR T-celler.
• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ud fra følgende laboratoriekrav: Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2500c/ml, Blodplader ≥ 50×10^9/L, Hb ≥ 9,0g/dL, lymfocytter (LY) ≥ 0,7×10^9/L, LY% ≥ 15%, Alb ≥ 2,8g/dL, serumlipase og amylase < 1,5×øvre grænse for normal, serumkreatinin ≤ 2,5mg/dL, aspartataminotransferase (ASAT) og alanin-aminotransferase ALT) ≤ 5×øvre grænse for normal, serum total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL. Disse prøver skal udføres inden for 7 dage før registrering.
• Evne til at give informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Transduktionseffektiviteten af ​​T-cellerne er mindre end 10 %, eller amplifikationen af ​​T-cellerne via stimulering af kunstig antigenpræsenterende celle (aAPC) er mindre end 5 gange.
• Patienter med symptomatisk involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Gravide eller ammende må ikke deltage.
• Kendt HIV, hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion.
• Alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, som ikke tillader patienten at blive behandlet i overensstemmelse med protokollen, herunder aktiv ukontrolleret infektion, alvorlige kardiovaskulære lidelser, koagulationsforstyrrelser, luftveje eller immunsystem, myokardieinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv/restriktiv lungesygdom eller psykiatrisk eller følelsesmæssige lidelser.
• Anamnese med svær øjeblikkelig overfølsomhed over for nogen af ​​midlerne, herunder cyclophosphamid, fludarabin eller aldesleukin.
• Samtidig brug af systemiske steroider. Nylig eller nuværende brug af inhalerede steroider er ikke udelukkende.
• Tidligere behandling med eventuelle genterapiprodukter.
• Eksistensen af ​​ustabile eller aktive sår eller gastrointestinal blødning.
• Patienter med portalvene vaskulær invasion eller ekstrahepatisk, er udelukket fra denne undersøgelse.
• Patienter med en historie med organtransplantation eller venter på organtransplantation.
• Patienter har brug for antikoagulantbehandling (såsom warfarin eller heparin).
• Patienter har brug for langvarig trombocythæmmende behandling (aspirin i en dosis > 300 mg/d; clopidogrel i en dosis > 75 mg/d).
• Patienter behandlet med strålebehandling inden for 4 uger før den første aferese.
• Patienter, der bruger fludarabin eller cladribin kemoterapi inden for to år.