Effekt av Rosuvastatin-terapi på HDL2-nivå

Forhøyet LDL-C og senket HDL-C er viktige risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer. Heving av HDL-C er en attraktiv tilnærming for å redusere gjenværende risiko for kardiovaskulære hendelser som vedvarer hos mange pasienter som får lavdensitet LDL-C-senkende behandling med statiner. Fra tidligere studier konkluderes det med at sammenlignet med atorvastatin, kan rosuvastatin øke HDL-C-nivåene betydelig fra baseline. Hvilke fordeler den forhøyede HDL-C vil gi for disse pasientene som får statinsenkende LDL-C-behandling er imidlertid fortsatt ukjent. Til tross for sterke bevis på at HDL-C-nivåer forutsier aterosklerotiske hendelser, har forsøk på å bruke en HDL-basert behandlingsstrategi som et terapeutisk mål ennå ikke vært vellykket på det nåværende tidspunkt. Men på grunnlag av en enorm mengde grunnleggende vitenskapelig og klinisk undersøkelse, mener International Atherosclerosis Society og US National Lipid Association fortsatt at det er et betydelig antall grunner som støtter behovet for å fortsette å undersøke den terapeutiske effekten av modulerende HDL-struktur og funksjon.

Det har lenge vært kjent at et lavt nivå av HDL-kolesterol er en kraftig uavhengig prediktor for økt kardiovaskulær risiko, selv blant pasienter med LDL-kolesterolnivåer under 70 mg/dl. Faktisk var en økning på 1 mg/dl (0,026 mM) i HDL-C-nivåer assosiert med en signifikant reduksjon i risikoen for koronar hjertesykdom (CAD) på 2 % hos menn og 3 % hos kvinner. HDL-C har blitt foreslått å ha flere anti-aterosklerotiske egenskaper, inkludert evnen til å mediere omvendt kolesteroltransport (RCT), antioksidantkapasitet, anti-inflammatoriske egenskaper, nitrogenoksid-fremmende aktivitet og en evne til å transportere proteiner med sine egne iboende egenskaper. biologiske aktiviteter. RCT beskriver metabolismen og en viktig antiaterogen funksjon av HDL, nemlig HDL-mediert utstrømning av kolesterol fra celler i arterieveggen og dens påfølgende levering til leveren og steroidogene organer, og forhindrer dermed aterosklerose. HDL-partikler er ansvarlige for RCT, som kritiske akseptorer av kolesterol fra lipidladede makrofager og spiller derved en viktig rolle i opprettholdelsen av netto kolesterolbalanse i arterieveggen og i reduksjonen av pro-inflammatoriske responser av lipidrike makrofager. De antiaterogene egenskapene til HDL har først og fremst blitt tilskrevet RCT. Khera et al. rapporterte nylig at HDL-utstrømningskapasiteten var omvendt og signifikant korrelert med carotis intima-media thickness (CIMT). Et standardavviksøkning i HDL-utstrømningskapasitet spådde en 30 % reduksjon i oddsen for CAD. Selv om kolesterolutstrømning fra makrofager bare representerer en liten del av total RCT, er kolesterolutstrømningen fra makrofagskumceller sannsynligvis det mest relevante trinnet med hensyn til å forebygge eller reversere aterosklerose. HDL kan separeres i to hoveddeler, dvs. pre-β-(videre skilt inn i preβ1-, preβ2-, preβ3-HDL) og a-HDL (delt i 5 distinkte underklasser HDL3c 3b 3a 2a 2b). Det har blitt postulert at RCT faktisk var den metabolske prosessen som begynnende preβ-HDL konverterte til moden a-HDL, etter ruten til preβ1-HDL → preβ2-HDL → preβ3-HDL → HDL3 → HDL2 [13].

Effekten av HDL-C på plakkdannelse er kompleks, siden HDL-partikler er svært heterogene, og eksisterer som et spekter av små, mellomliggende og store partikler som er forskjellige i lipid- og proteininnhold. Så økningen i plasma HDL-C reflekterer ikke nødvendigvis en økning i revers kolesteroltransport (RCT). Tidligere studier fra kolesterylesteroverføringsprotein(CETP)-modulatorer og -hemmere som dalcetrapib har begrenset effekt for å være fortsatt på vei, kan tilskrives deres konsentrasjon kun på å øke det totale HDL-C-nivået og uønskede bivirkninger. Resultater oppnådd i noen studier har vist at HDL-kvalitet (HDL-subpopulasjoner), snarere enn kvantitet (total HDL-konsentrasjon), bør være målet for fremtidige farmakologiske terapier. En rekke undersøkelser har rapportert at med økningen av plasma LDL-C eller reduksjon av plasma HDL-C konsentrasjoner eller forhøyet TC (totalt kolesterol), eller hos noen CAD-pasienter med hyperlipidemi, eller pasienter med CAD med diabetes, var det et generelt skifte mot mindre HDL (HDL3), som igjen indikerer at omvendt kolesteroltransport kan bli svekket og HDL-modning kan være unormal. Betydelig lavere HDL-HDL2 i større størrelse hos CAD-pasienter med hyperlipidemi sammenlignet med kontrollpasienter, og dette omvendte forholdet mellom HDL-C, HDL2 og CAD er spesielt sterkt hos menn med type 2 diabetes mellitus. Hos type 2-diabetespasienter vedvarer forskjellen mellom HDL2 i hjerteinfarkt (MI) og ikke-MI-gruppen etter justering for fysisk aktivitet, alkoholinntak, overvekt, diabetesvarighet og glykemisk kontroll. Dessuten har HDL2-mangel også vist seg å være en primær endring hos pasienter med hjerteinfarkt selv uten andre signifikante risikofaktorer. Tendensen til at HDL3b- og HDL3a-nivåer i små størrelser var signifikant høyere, og HDL2a- og HDL2b-nivåer i store størrelser var signifikant lavere, ble også påvist hos pasienter med ACS (akutt koronarsyndrom). Fra artikler om kinesiske pasienter med forhøyet TC eller LDL-C/HDL-C-forhold, var det også et generelt skifte mot mindre HDL-partikler, noe som antydet at modningsprosessen av HDL ble blokkert. Samlet sett har akkumulerte bevis vist at hos pasienter med CAD/CAD komorbid med diabetes/forhøyede TC-nivåer, ble HDL-modning hemmet i fasen av transformasjonen av HDL3 i liten størrelse til HDL2 i større størrelse. HDL2-nivåer har inverse assosiasjoner til risikoen for akutt hjerteinfarkt og er dermed beskyttende faktorer ved iskemisk hjertesykdom. Det har også vist at pasienter med høyt HDL2-nivå var bedre beskyttet mot aterosklerose.

Det er påvist at behandling med atorvastatin 20 mg/d i 8 uker kan resultere i en gunstig modifikasjon av HDL-subfraksjonsfenotypen. Behandlet med atorvastatin 20 mg/d økte kolesterolkonsentrasjonen av store HDL-partikler signifikant og reduserte kolesterolkonsentrasjonen av små HDL-partikler, men uten endringer i serum HDL-C-nivået hos pasienter med aterosklerose. Imidlertid er det fortsatt mangel på bevis på effekten av rosuvastatinbehandling for HDL-modning (for trinnet med transformasjon av HDL3 til HDL2) og RCT-prosess hos CAD og kinesiske pasienter. Det er påvist at lavt HDL-kolesterol ofte er assosiert med lavt HDL2b og høyt HDL-kolesterol ofte assosiert med høyt HDL2b. Som etterforskerne diskuterte ovenfor, sammenlignet med atorvastatin, kunne rosuvastatin redusere LDL-C-nivået betydelig og øke HDL-C-nivået fra baseline. Så i tillegg til den grunnleggende effekten av å senke LDL-C, har det en sterk mulighet for at rosuvastatinbehandling på CAD-pasienter med hyperlipidemi kan reversere den avvikende HDL-modningsprosessen ved å heve lager HDL2-nivået, og deretter gjenopprette RCT-prosessen til det normale for å forhindre aterosklerose.