Rosuvastatiinihoidon vaikutus HDL2-tasoon

Kohonnut LDL-kolesteroli ja alentunut HDL-kolesteroli ovat tärkeitä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. HDL-kolesterolin nostaminen on houkutteleva tapa vähentää kardiovaskulaaristen tapahtumien jäännösriskiä, ​​joka jatkuu monilla potilailla, jotka saavat matalatiheyksistä LDL-kolesterolia alentavaa statiinihoitoa. Aiempien tutkimusten perusteella on päätelty, että rosuvastatiini voi merkittävästi nostaa HDL-kolesterolitasoja lähtötasosta verrattuna atorvastatiiniin. Vielä ei kuitenkaan tiedetä, mitä hyötyä kohonneesta HDL-kolesterolista on näille potilaille, jotka saavat statiinia alentavaa LDL-kolesterolihoitoa. Huolimatta vahvasta todisteesta siitä, että HDL-C-tasot ennustavat ateroskleroottisia tapahtumia, yritykset käyttää HDL-pohjaista hoitostrategiaa terapeuttisena kohteena eivät ole vielä onnistuneet tällä hetkellä. Valtavan tieteellisen ja kliinisen perustutkimuksen perusteella International Atherosclerosis Society ja US National Lipid Association uskovat kuitenkin edelleen, että on olemassa useita syitä, jotka tukevat tarvetta jatkaa HDL-rakenteen ja HDL-rakenteen säätelyn terapeuttisen vaikutuksen tutkimista. toiminto.

On pitkään tiedetty, että alhainen HDL-kolesterolitaso on voimakas riippumaton ennustaja lisääntyneelle kardiovaskulaariselle riskille, jopa potilailla, joiden LDL-kolesterolitaso on alle 70 mg/dl. Itse asiassa 1 mg/dl (0,026 mM) lisäys HDL-kolesterolitasoissa liittyi merkittävään sepelvaltimotaudin (CAD) riskin vähenemiseen miehillä 2 % ja naisilla 3 %. HDL-C:llä on ehdotettu olevan useita ateroskleroottisia ominaisuuksia, mukaan lukien kyky välittää käänteistä kolesterolin kuljetusta (RCT), antioksidanttikapasiteetti, anti-inflammatoriset ominaisuudet, typpioksidia edistävä aktiivisuus ja kyky kuljettaa proteiineja, joilla on omat ominaisuutensa. biologista toimintaa. RCT kuvaa HDL:n metaboliaa ja tärkeää antiaterogeenistä toimintaa, nimittäin HDL-välitteistä kolesterolin ulosvirtausta valtimon seinämän soluista ja sen myöhempää kulkeutumista maksaan ja steroidogeenisiin elimiin, mikä estää ateroskleroosia. HDL-partikkelit ovat vastuussa RCT:stä, koska ne ovat kriittisiä kolesterolin vastaanottajia lipidipitoisista makrofageista, ja niillä on siten tärkeä rooli valtimon seinämän nettokolesterolitasapainon ylläpitämisessä ja lipidirikkaiden makrofagien pro-inflammatoristen vasteiden vähentämisessä. HDL:n antiaterogeeniset ominaisuudet on liitetty ensisijaisesti RCT:hen. Khera et ai. raportoi äskettäin, että HDL:n ulosvirtauskapasiteetti korreloi käänteisesti ja merkitsevästi kaulavaltimon intima-median paksuuden (CIMT) kanssa. Yhden standardipoikkeaman lisäys HDL:n ulosvirtauskapasiteetissa ennusti 30 %:n pienenemisen CAD:n todennäköisyyksiin. Vaikka kolesterolin ulosvirtaus makrofageista edustaa vain pientä osaa koko RCT:stä, kolesterolin ulosvirtaus makrofagivaahtosoluista on luultavasti oleellisin vaihe ateroskleroosin ehkäisemisessä tai kääntämisessä. HDL voidaan jakaa kahteen suureen osaan, toisin sanoen pre-P (jaetaan edelleen prep1-, prep2-, prep3-HDL) ja a-HDL (eroteltu viiteen eri alaluokkaan HDL3c 3b 3a 2a 2b). On oletettu, että RCT oli todellakin aineenvaihduntaprosessi, jonka syntymässä oleva preβ-HDL muutti kypsäksi a-HDL:ksi noudattaen reittiä preβ1-HDL → preβ2-HDL → preβ3-HDL → HDL3 → HDL2[13].

HDL-C:n vaikutus plakin muodostumiseen on monimutkainen, koska HDL-partikkelit ovat erittäin heterogeenisiä ja esiintyvät kirjona pieniä, keskikokoisia ja suuria hiukkasia, jotka eroavat lipidi- ja proteiinipitoisuudeltaan. Joten plasman HDL-kolesterolin nousu ei välttämättä heijasta käänteisen kolesterolin kuljetuksen (RCT) lisääntymistä. Aikaisemmilla tutkimuksilla kolesteryyliesterin siirtoproteiinin (CETP) modulaattoreista ja inhibiittoreista, kuten dalsetrapibista, on rajoitettu tehokkuus olla vielä matkalla, mikä voi johtua niiden pitoisuudesta vain kohottaa HDL-kolesterolia ja ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Joissakin tutkimuksissa saadut tulokset ovat osoittaneet, että HDL-laadun (HDL-alapopulaatiot) määrän (koko HDL-pitoisuus) sijaan tulisi olla tulevien farmakologisten hoitojen kohteena. Useat tutkimukset ovat raportoineet, että plasman LDL-kolesterolin nousun tai plasman HDL-kolesterolin tai kohonneen TC:n (kokonaiskolesterolin) tai joidenkin CAD-potilaiden, joilla oli hyperlipidemia tai CAD-potilailla, joilla oli diabetes, yleinen siirtyminen kohti pienempää HDL:ää (HDL3), mikä puolestaan ​​osoittaa, että käänteinen kolesterolin kuljetus voi olla heikentynyt ja HDL:n kypsyminen saattaa olla epänormaalia. Merkittävästi pienempi suurempikokoinen HDL-HDL2 CAD-potilailla, joilla on hyperlipidemia, verrattuna kontrollipotilaisiin, ja tämä käänteinen suhde HDL-C:n, HDL2:n ja CAD:n välillä on erityisen vahva miehillä, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus. Tyypin 2 diabetespotilailla ero HDL2:n välillä sydäninfarkti (MI) ja ei-MI-ryhmässä säilyy fyysisen aktiivisuuden, alkoholin nauttimisen, liikalihavuuden, diabeteksen keston ja glukoositasapainon mukauttamisen jälkeen. Lisäksi HDL2-puutos on myös osoitettu olevan ensisijainen muutos sydäninfarktipotilailla, vaikka muita merkittäviä riskitekijöitä ei olisikaan. Taipumus, että pienikokoiset HDL3b- ja HDL3a-tasot olivat merkittävästi korkeampia ja suuret HDL2a- ja HDL2b-tasot olivat merkittävästi alhaisemmat, havaittiin myös ACS-potilailla (akuutti sepelvaltimotauti). Artikkeleista kiinalaispotilaista, joilla oli kohonnut TC- tai LDL-C/HDL-C-suhde, havaittiin myös yleinen siirtyminen kohti pienempiä HDL-hiukkasia, mikä merkitsi sitä, että HDL:n kypsymisprosessi oli estetty. Kaiken kaikkiaan kerääntyvät todisteet ovat osoittaneet, että potilailla, joilla oli CAD/CAD-sairaus ja diabetes/kohonneet TC-tasot, HDL:n kypsyminen estyi vaiheessa, jossa pienikokoinen HDL3 muuttui suuremmaksi HDL2:ksi. HDL2-tasoilla on käänteinen yhteys akuutin sydäninfarktin riskiin ja siten suojaavia tekijöitä iskeemisessä sydänsairaudessa. Se on myös osoittanut, että potilaat, joilla oli korkea HDL2-taso, olivat paremmin suojattuja ateroskleroosilta.

On osoitettu, että atorvastatiinihoito annoksella 20 mg/d 8 viikon ajan voi johtaa edulliseen HDL-alafraktiofenotyypin modifikaatioon. Käsitelty atorvastatiinilla 20 mg/d lisäsi merkittävästi suurten HDL-partikkelien kolesterolipitoisuutta ja alensi pienten HDL-partikkelien kolesterolipitoisuutta, vaikkakaan ilman muutoksia seerumin HDL-C-tasossa potilailla, joilla oli ateroskleroosi. Rosuvastatiinihoidon vaikutuksesta HDL:n kypsymiseen (HDL3:n muuntumisvaiheessa HDL2:ksi) ja RCT-prosessiin CAD- ja kiinalaispotilailla ei kuitenkaan vielä ole näyttöä. On osoitettu, että alhainen HDL-kolesteroli liittyy usein alhaiseen HDL2b-kolesteroliin ja korkea HDL-kolesteroli liittyy usein korkeaan HDL2b-kolesteroliin. Kuten tutkijat edellä käsittelivät, rosuvastatiini saattoi atorvastatiiniin verrattuna laskea merkittävästi LDL-kolesterolitasoa ja nostaa HDL-kolesterolitasoa lähtötasosta. Joten LDL-kolesterolia alentavan perusvaikutuksen lisäksi on olemassa vahva mahdollisuus, että rosuvastatiinihoito hyperlipidemiaa sairastavilla CAD-potilailla voi kääntää poikkeavan HDL-kypsymisprosessin nostamalla lager HDL2 -tasoa ja palauttaa sitten RCT-prosessin normaaliksi ateroskleroosin estämiseksi.