Vliv terapie rosuvastatinem na hladinu HDL2

Zvýšený LDL-C a snížený HDL-C jsou důležitými rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění. Zvýšení HDL-C je atraktivní přístup ke snížení reziduálního rizika kardiovaskulárních příhod, které přetrvávají u mnoha pacientů užívajících nízkodenzitní léčbu statiny snižující hladinu LDL-C. Z předchozích studií vyplývá, že ve srovnání s atorvastatinem by mohl rosuvastatin významně zvýšit hladiny HDL-C oproti výchozí hodnotě. Stále však není známo, jaké výhody přinese zvýšený HDL-C těmto pacientům, kteří dostávají terapii snižující hladinu LDL-C statiny. Navzdory silným důkazům, že hladiny HDL-C předpovídají aterosklerotické příhody, pokusy o použití léčebné strategie založené na HDL jako terapeutického cíle nebyly v současné době dosud úspěšné. Na základě obrovského množství základních vědeckých a klinických výzkumů se však Mezinárodní společnost pro aterosklerózu a US National Lipid Association stále domnívají, že existuje značný počet důvodů podporujících potřebu pokračovat ve zkoumání terapeutického účinku modulace struktury HDL a funkce.

Již dlouho je známo, že nízká hladina HDL cholesterolu je silným nezávislým prediktorem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, a to i u pacientů s hladinami LDL cholesterolu pod 70 mg/dl. Ve skutečnosti bylo zvýšení hladiny HDL-C o 1 mg/dl (0,026 mM) spojeno s významným snížením rizika ischemické choroby srdeční (CAD) o 2 % u mužů a 3 % u žen. Bylo navrženo, že HDL-C má několik antiaterosklerotických vlastností, včetně schopnosti zprostředkovat reverzní transport cholesterolu (RCT), antioxidační kapacitu, protizánětlivé vlastnosti, aktivitu podporující oxid dusnatý a schopnost transportovat proteiny s jejich vlastními vnitřními vlastnostmi. biologické aktivity. RCT popisuje metabolismus a důležitou antiaterogenní funkci HDL, jmenovitě HDL zprostředkovaný eflux cholesterolu z buněk arteriální stěny a jeho následnou dodávku do jater a steroidogenních orgánů, čímž se zabrání ateroskleróze. HDL částice jsou zodpovědné za RCT jako kritické akceptory cholesterolu z makrofágů s vysokým obsahem lipidů, a proto hrají důležitou roli při udržování čisté rovnováhy cholesterolu v arteriální stěně a při snižování prozánětlivých reakcí makrofágů bohatých na lipidy. Antiaterogenní vlastnosti HDL byly primárně připisovány RCT. Khera a kol. nedávno uvedli, že HDL efluxní kapacita byla nepřímo a významně korelována s tloušťkou karotidové intimy-media (CIMT). Zvýšení HDL efluxní kapacity o jednu standardní odchylku předpovídalo 30% snížení pravděpodobnosti CAD. Ačkoli eflux cholesterolu z makrofágů představuje pouze malou část celkové RCT, je eflux cholesterolu z makrofágových pěnových buněk pravděpodobně nejdůležitějším krokem s ohledem na prevenci nebo zvrácení aterosklerózy. HDL lze rozdělit na dvě hlavní části, tj. pre β-(dále rozlišený na preβ1-, preβ2-,preβ3-HDL) a a-HDL (rozdělený do 5 odlišných podtříd HDL3c 3b 3a 2a 2b). Bylo postulováno, že RCT byl skutečně metabolickým procesem, který vznikající preβ-HDL konvertoval na zralý a-HDL, po cestě preβ1-HDL→preβ2-HDL→preβ3-HDL→HDL3→HDL2[13].

Účinek HDL-C na tvorbu plaků je komplexní, protože HDL částice jsou vysoce heterogenní a existují jako spektrum malých, středních a velkých částic, které se liší obsahem lipidů a proteinů. Takže zvýšení plazmatického HDL-C nemusí nutně odrážet zvýšení reverzního transportu cholesterolu (RCT). Dřívější studie modulátorů a inhibitorů cholesteryl ester transfer protein (CETP) jako je dalcetrapib mají omezenou účinnost, která je stále na cestě, což lze přičíst jejich koncentraci pouze na zvýšení celkové hladiny HDL-C a nežádoucím vedlejším účinkům. Výsledky získané v některých studiích ukázaly, že cílem budoucích farmakologických terapií by měla být spíše kvalita HDL (subpopulace HDL) než kvantita (celková koncentrace HDL). Řada výzkumů uvádí, že se zvýšením plazmatického LDL-C nebo snížením plazmatických koncentrací HDL-C nebo zvýšeným TC (celkový cholesterol), nebo u některých pacientů s ICHS s hyperlipidemií nebo pacientů s ICHS s diabetem obecný posun směrem k HDL menší velikosti (HDL3), což zase naznačuje, že reverzní transport cholesterolu může být oslaben a zrání HDL může být abnormální. Významně nižší větší HDL-HDL2 u pacientů s CAD s hyperlipidémií ve srovnání s kontrolními pacienty a tento inverzní vztah mezi HDL-C, HDL2 a CAD je zvláště silný u mužů s diabetes mellitus 2. typu. U pacientů s diabetem 2. typu přetrvává rozdíl mezi HDL2 ve skupině s infarktem myokardu (IM) a bez IM po úpravě na fyzickou aktivitu, příjem alkoholu, obezitu, délku trvání diabetu a kontrolu glykémie. Kromě toho bylo také prokázáno, že nedostatek HDL2 je primární změnou u pacientů s infarktem myokardu i bez dalších významných rizikových faktorů. Tendence, že malé hladiny HDL3b a HDL3a byly významně vyšší a velké hladiny HDL2a a HDL2b byly významně nižší, byla také detekována u pacientů s ACS (akutní koronární syndrom). Z článků o čínských pacientech se zvýšeným poměrem TC nebo LDL-C/HDL-C také došlo k obecnému posunu směrem k menším částicím HDL, což naznačovalo, že proces zrání HDL byl zablokován. Celkově shromážděné důkazy prokázaly, že u pacientů s komorbiditou CAD/CAD s diabetem/zvýšenými hladinami TC byla maturace HDL ztížena ve fázi transformace HDL3 malé velikosti na HDL2 větší velikosti. Hladiny HDL2 mají inverzní asociace s rizikem akutního infarktu myokardu, a jsou tak ochrannými faktory u ischemické choroby srdeční. Ukázalo se také, že pacienti s vysokou hladinou HDL2 byli lépe chráněni před aterosklerózou.

Bylo prokázáno, že léčba atorvastatinem 20 mg/den po dobu 8 týdnů by mohla vést k příznivé modifikaci fenotypu subfrakce HDL. Léčba atorvastatinem 20 mg/den významně zvýšila koncentraci cholesterolu ve velkých HDL částicích a snížila koncentraci cholesterolu v malých HDL částicích, i když beze změn sérové ​​hladiny HDL-C u pacientů s aterosklerózou. Stále však chybí důkazy o účinku léčby rosuvastatinem na zrání HDL (pro krok transformace HDL3 na HDL2) a proces RCT u CAD a čínských pacientů. Bylo prokázáno, že nízký HDL cholesterol je často spojen s nízkým HDL2b a vysoký HDL cholesterol často spojen s vysokým HDL2b. Jak výzkumníci diskutovali výše, ve srovnání s atorvastatinem mohl rosuvastatin významně snížit hladinu LDL-C a zvýšit hladinu HDL-C oproti výchozí hodnotě. Takže kromě základního účinku snížení LDL-C existuje velká možnost, že léčba rosuvastatinem u pacientů s CAD s hyperlipidémií by mohla zvrátit aberantní proces zrání HDL zvýšením hladiny HDL2 a poté obnovit proces RCT do normálu, aby se zabránilo ateroskleróze.