Effetto della terapia con rosuvastatina sul livello di HDL2

L'LDL-C elevato e l'HDL-C abbassato sono importanti fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. L'aumento del colesterolo HDL è un approccio interessante per ridurre il rischio residuo di eventi cardiovascolari che persistono in molti pazienti sottoposti a terapia per abbassare il colesterolo LDL a bassa densità con statine. Da studi precedenti, si è concluso che rispetto all'atorvastatina, la rosuvastatina potrebbe aumentare significativamente i livelli di HDL-C rispetto al basale. Tuttavia, non sono ancora noti i benefici che l'HDL-C elevato porterà a questi pazienti che ricevono una terapia con LDL-C a basso contenuto di statine. Nonostante la forte evidenza che i livelli di HDL-C predicono eventi aterosclerotici, i tentativi di utilizzare una strategia di trattamento basata su HDL come bersaglio terapeutico non hanno ancora avuto successo al momento. Tuttavia, sulla base di un'enorme quantità di indagini scientifiche e cliniche di base, l'International Atherosclerosis Society e la US National Lipid Association ritengono ancora che esista un numero considerevole di ragioni a sostegno della necessità di continuare a studiare l'effetto terapeutico della modulazione della struttura HDL e funzione.

È noto da tempo che un basso livello di colesterolo HDL è un potente predittore indipendente di aumento del rischio cardiovascolare, anche tra i pazienti con livelli di colesterolo LDL inferiori a 70 mg/dl. Infatti, un incremento di 1 mg/dl (0,026 mM) nei livelli di HDL-C è stato associato a una significativa riduzione del rischio di malattia coronarica (CAD) del 2% negli uomini e del 3% nelle donne. È stato proposto che l'HDL-C abbia diverse proprietà anti-aterosclerotiche, tra cui la capacità di mediare il trasporto inverso del colesterolo (RCT), la capacità antiossidante, le proprietà antinfiammatorie, l'attività di promozione dell'ossido nitrico e la capacità di trasportare proteine ​​con il proprio intrinseco attività biologiche. RCT descrive il metabolismo e un'importante funzione antiaterogena delle HDL, vale a dire l'efflusso di colesterolo HDL-mediato dalle cellule della parete arteriosa e il suo successivo rilascio al fegato e agli organi steroidogenici, prevenendo così l'aterosclerosi. Le particelle HDL sono responsabili dell'RCT, in quanto accettori critici del colesterolo dai macrofagi carichi di lipidi e quindi svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio netto del colesterolo nella parete arteriosa e nella riduzione delle risposte pro-infiammatorie da parte dei macrofagi ricchi di lipidi. Le proprietà antiaterogeniche delle HDL sono state principalmente attribuite a RCT. Khera et al. recentemente riportato che la capacità di efflusso di HDL era inversamente e significativamente correlata con lo spessore intima-media carotideo (CIMT). Un aumento di una deviazione standard nella capacità di efflusso di HDL prevedeva una riduzione del 30% delle probabilità di CAD. Sebbene l'efflusso di colesterolo dai macrofagi rappresenti solo una piccola parte dell'RCT totale, l'efflusso di colesterolo dalle cellule schiumose dei macrofagi è probabilmente il passo più rilevante rispetto alla prevenzione o all'inversione dell'aterosclerosi. Le HDL possono essere separate in due parti principali, cioè preβ- (ulteriormente distinte in preβ1-, preβ2-, preβ3-HDL) e a-HDL (separate in 5 distinte sottoclassi HDL3c 3b 3a 2a 2b). È stato postulato che l'RCT fosse effettivamente il processo metabolico che il nascente preβ-HDL convertiva in a-HDL maturo, seguendo il percorso di preβ1-HDL→preβ2-HDL→preβ3-HDL→HDL3→HDL2[13].

L'effetto dell'HDL-C sulla formazione della placca è complesso, poiché le particelle HDL sono altamente eterogenee ed esistono come uno spettro di particelle piccole, intermedie e grandi che differiscono nel contenuto lipidico e proteico. Quindi l'aumento dell'HDL-C plasmatico non riflette necessariamente un aumento del trasporto inverso del colesterolo (RCT). Precedenti studi su modulatori e inibitori della proteina di trasferimento dell'estere di colesterolo (CETP) come il dalcetrapib hanno un'efficacia limitata per essere ancora in corso e possono essere attribuiti alla loro concentrazione solo sull'aumento del livello totale di HDL-C e sugli effetti collaterali indesiderati. I risultati ottenuti in alcuni studi, hanno dimostrato che la qualità delle HDL (sottopopolazioni di HDL), piuttosto che la quantità (concentrazione totale di HDL), dovrebbe essere l'obiettivo delle future terapie farmacologiche. Numerosi studi hanno riportato che, con l'aumento del C-LDL plasmatico o la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di C-HDL o con l'aumento del TC (colesterolo totale), o in alcuni pazienti con CAD con iperlipidemia, o pazienti con CAD con diabete, c'era uno spostamento generale verso HDL di dimensioni inferiori (HDL3), che, a sua volta, indica che il trasporto inverso del colesterolo potrebbe essere indebolito e la maturazione delle HDL potrebbe essere anormale. HDL-HDL2 di dimensioni significativamente inferiori nei pazienti CAD con iperlipidemia rispetto ai pazienti di controllo, e questa relazione inversa tra HDL-C, HDL2 e CAD è particolarmente forte negli uomini con diabete mellito di tipo 2. Nei pazienti con diabete di tipo 2, la differenza tra HDL2 nel gruppo con infarto miocardico (IM) e senza IM persiste dopo aggiustamento per attività fisica, assunzione di alcol, obesità, durata del diabete e controllo glicemico. Inoltre, è stato dimostrato che il deficit di HDL2 è un'alterazione primaria nei pazienti con infarto del miocardio anche senza altri fattori di rischio significativi. La tendenza per cui i livelli di HDL3b e HDL3a di piccole dimensioni erano significativamente più alti e i livelli di HDL2a e HDL2b di grandi dimensioni erano significativamente più bassi è stata rilevata anche nei pazienti con SCA (sindrome coronarica acuta). Da articoli su pazienti cinesi con elevato rapporto TC o LDL-C/HDL-C, c'è stato anche uno spostamento generale verso particelle HDL di dimensioni più piccole, il che implicava che il processo di maturazione dell'HDL fosse bloccato. Complessivamente, le evidenze accumulate hanno dimostrato che nei pazienti con comorbidità CAD/CAD con diabete/livelli elevati di TC, la maturazione delle HDL era ostacolata nella fase di trasformazione delle HDL3 di piccole dimensioni in HDL2 di dimensioni maggiori. I livelli di HDL2 hanno associazioni inverse con il rischio di infarto miocardico acuto e quindi di essere fattori protettivi nella cardiopatia ischemica. Ha inoltre dimostrato che i pazienti con livelli elevati di HDL2 erano meglio protetti dall'aterosclerosi.

È stato dimostrato che il trattamento con atorvastatina 20 mg/die per 8 settimane potrebbe determinare una modificazione favorevole del fenotipo della sottofrazione HDL. Il trattamento con atorvastatina 20 mg/die ha aumentato significativamente la concentrazione di colesterolo delle grandi particelle HDL e ha diminuito la concentrazione di colesterolo delle piccole particelle HDL sebbene senza cambiamenti del livello sierico di HDL-C nei pazienti con aterosclerosi. Tuttavia, mancano ancora prove sull'effetto del trattamento con rosuvastatina per la maturazione delle HDL (per la fase di trasformazione di HDL3 in HDL2) e il processo RCT nei pazienti CAD e cinesi. È stato dimostrato che il colesterolo HDL basso è spesso associato a HDL2b basso e il colesterolo HDL alto è frequentemente associato a HDL2b alto. Come discusso in precedenza dai ricercatori, rispetto all'atorvastatina, la rosuvastatina potrebbe ridurre significativamente il livello di LDL-C e aumentare il livello di HDL-C rispetto al basale. Quindi, oltre all'effetto di base dell'abbassamento di LDL-C, c'è una forte possibilità che la terapia con rosuvastatina su pazienti CAD con iperlipidemia possa invertire il processo aberrante di maturazione dell'HDL attraverso l'elevazione del livello più alto di HDL2, e quindi ripristinare il processo RCT alla normalità per prevenire l'aterosclerosi.