Effect van Rosuvastatine-therapie op HDL2-niveau

Verhoogd LDL-C en verlaagd HDL-C zijn belangrijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Het verhogen van HDL-C is een aantrekkelijke benadering voor het verminderen van het resterende risico op cardiovasculaire gebeurtenissen die aanhouden bij veel patiënten die low-density LDL-C-verlagende therapie met statines krijgen. Uit eerdere studies is geconcludeerd dat rosuvastatine, in vergelijking met atorvastatine, de HDL-C-waarden significant zou kunnen verhogen ten opzichte van de uitgangswaarde. Welke voordelen het verhoogde HDL-C zal opleveren voor deze patiënten die statineverlagende LDL-C-therapie krijgen, is echter nog onbekend. Ondanks sterk bewijs dat HDL-C-niveaus atherosclerotische gebeurtenissen voorspellen, zijn pogingen om een ​​op HDL gebaseerde behandelingsstrategie als therapeutisch doelwit te gebruiken op dit moment nog niet succesvol geweest. Op basis van een enorme hoeveelheid fundamenteel wetenschappelijk en klinisch onderzoek zijn de International Atherosclerosis Society en de Amerikaanse National Lipid Association echter nog steeds van mening dat er een aanzienlijk aantal redenen zijn die de noodzaak ondersteunen om door te gaan met het onderzoeken van het therapeutische effect van het moduleren van de HDL-structuur en functie.

Het is al lang bekend dat een laag HDL-cholesterolgehalte een krachtige onafhankelijke voorspeller is van een verhoogd cardiovasculair risico, zelfs bij patiënten met een LDL-cholesterolgehalte van minder dan 70 mg/dl. In feite was een toename van 1 mg/dl (0,026 mM) in HDL-C-waarden geassocieerd met een significante afname van het risico op coronaire hartziekte (CAD) van 2% bij mannen en 3% bij vrouwen. Er is voorgesteld dat HDL-C verschillende anti-atherosclerotische eigenschappen heeft, waaronder het vermogen om omgekeerd cholesteroltransport (RCT) te bemiddelen, antioxiderende capaciteit, ontstekingsremmende eigenschappen, stikstofmonoxide-bevorderende activiteit en het vermogen om eiwitten met hun eigen intrinsieke eigenschappen te transporteren. biologische activiteiten. RCT beschrijft het metabolisme en een belangrijke antiatherogene functie van HDL, namelijk de HDL-gemedieerde uitstroom van cholesterol uit cellen van de arteriële wand en de daaropvolgende afgifte aan de lever en steroïdogene organen, waardoor atherosclerose wordt voorkomen. HDL-deeltjes zijn verantwoordelijk voor RCT, als kritische acceptoren van cholesterol uit met lipiden beladen macrofagen en spelen daardoor een belangrijke rol bij het handhaven van de netto cholesterolbalans in de arteriële wand en bij de vermindering van pro-inflammatoire reacties door lipiderijke macrofagen. De antiatherogene eigenschappen van HDL zijn voornamelijk toegeschreven aan RCT. Khera et al. meldde onlangs dat de HDL-effluxcapaciteit omgekeerd en significant gecorreleerd was met de intima-mediadikte van de halsslagader (CIMT). Een toename met één standaarddeviatie van de HDL-effluxcapaciteit voorspelde een vermindering van 30% in de kans op CAD. Hoewel cholesteroluitstroom uit macrofagen slechts een klein deel van de totale RCT vertegenwoordigt, is de cholesteroluitstroom uit macrofaagschuimcellen waarschijnlijk de meest relevante stap met betrekking tot het voorkomen of omkeren van atherosclerose. HDL kan worden gescheiden in twee hoofddelen, namelijk pre β- (verder onderscheiden in preβ1-, preβ2-, preβ3-HDL) en a-HDL (gescheiden in 5 verschillende subklassen HDL3c 3b 3a 2a 2b). Er is gepostuleerd dat RCT inderdaad het metabolische proces was dat ontluikende preβ-HDL omzet in volwassen a-HDL, volgens de route van preβ1-HDL→preβ2-HDL→preβ3-HDL→HDL3→HDL2[13].

Het effect van HDL-C op plaquevorming is complex, aangezien HDL-deeltjes zeer heterogeen zijn en bestaan ​​als een spectrum van kleine, intermediaire en grote deeltjes die verschillen in vet- en eiwitgehalte. Dus de toename van plasma HDL-C weerspiegelt niet noodzakelijkerwijs een toename van omgekeerd cholesteroltransport (RCT). Eerdere studies met modulatoren en remmers van cholesterylestertransferproteïne (CETP), zoals dalcetrapib, hebben een beperkte werkzaamheid die nog steeds onderweg is, wat kan worden toegeschreven aan hun concentratie alleen op het verhogen van het totale HDL-C-niveau en ongewenste bijwerkingen. Resultaten verkregen in sommige onderzoeken hebben aangetoond dat HDL-kwaliteit (HDL-subpopulaties), in plaats van kwantiteit (totale HDL-concentratie), het doelwit zou moeten zijn van toekomstige farmacologische therapieën. Een aantal onderzoeken hebben gerapporteerd dat er bij een toename van plasma LDL-C of een afname van plasma HDL-C concentraties of verhoogde TC (totaal cholesterol), of bij sommige CHZ-patiënten met hyperlipidemie, of CHZ-patiënten met diabetes, een algemene verschuiving naar kleiner HDL (HDL3), wat op zijn beurt aangeeft dat omgekeerd cholesteroltransport mogelijk verzwakt is en dat HDL-rijping abnormaal kan zijn. Aanzienlijk lagere grotere HDL-HDL2 bij CAD-patiënten met hyperlipidemie in vergelijking met controlepatiënten, en deze omgekeerde relatie tussen HDL-C, HDL2 en CAD is vooral sterk bij mannen met diabetes mellitus type 2. Bij type 2-diabetespatiënten blijft het verschil tussen HDL2 in de myocardinfarct (MI) en niet-MI-groep bestaan ​​na correctie voor fysieke activiteit, alcoholgebruik, obesitas, duur van diabetes en glykemische controle. Bovendien is aangetoond dat HDL2-deficiëntie een primaire verandering is bij patiënten met een hartinfarct, zelfs zonder andere significante risicofactoren. De tendens dat kleine HDL3b- en HDL3a-spiegels significant hoger waren, en de grote HDL2a- en HDL2b-spiegels significant lager, werd ook waargenomen bij ACS-patiënten (acuut coronair syndroom). Uit artikelen over Chinese patiënten met een verhoogde TC- of LDL-C/HDL-C-ratio was er ook een algemene verschuiving naar kleinere HDL-deeltjes, wat impliceerde dat het rijpingsproces van HDL geblokkeerd was. Over het algemeen hebben cumulatieve bewijzen aangetoond dat bij patiënten met CAD/CAD comorbide met diabetes/verhoogde TC-waarden, HDL-rijping werd belemmerd in het stadium van de transformatie van kleine HDL3 naar grotere HDL2. HDL2-niveaus hebben een omgekeerd verband met het risico op een acuut myocardinfarct en zijn dus beschermende factoren bij ischemische hartaandoeningen. Het heeft ook aangetoond dat patiënten met een hoog HDL2-gehalte beter beschermd waren tegen atherosclerose.

Het is aangetoond dat behandeling met atorvastatine 20 mg/d gedurende 8 weken kan resulteren in een gunstige wijziging van het HDL-subfractiefenotype. Behandeld met atorvastatine 20 mg/d verhoogde significant de cholesterolconcentratie van grote HDL-deeltjes en verlaagde de cholesterolconcentratie van kleine HDL-deeltjes, hoewel zonder veranderingen van serum HDL-C-spiegel bij patiënten met atherosclerose. Er is echter nog steeds gebrek aan bewijs over het effect van behandeling met rosuvastatine voor HDL-rijping (voor de stap van transformatie van HDL3 naar HDL2) en RCT-proces bij CAD en Chinese patiënten. Het is aangetoond dat een laag HDL-cholesterol vaak geassocieerd wordt met een laag HDL2b en een hoog HDL-cholesterol vaak geassocieerd wordt met een hoog HDL2b. Zoals de onderzoekers hierboven hebben besproken, zou rosuvastatine, vergeleken met atorvastatine, het LDL-C-niveau significant kunnen verlagen en het HDL-C-niveau kunnen verhogen ten opzichte van de uitgangswaarde. Dus naast het basiseffect van het verlagen van LDL-C, is er een sterke mogelijkheid dat rosuvastatine-therapie bij CAD-patiënten met hyperlipidemie het afwijkende HDL-rijpingsproces kan omkeren door het lagere HDL2-niveau te verhogen, en vervolgens het RCT-proces naar normaal kan herstellen om atherosclerose te voorkomen.