Effekt af Rosuvastatin-terapi på HDL2-niveau

Forhøjet LDL-C og sænket HDL-C er vigtige risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme. Forhøjelse af HDL-C er en attraktiv tilgang til at reducere den resterende risiko for kardiovaskulære hændelser, som fortsætter hos mange patienter, der får lavdensitets LDL-C-sænkende behandling med statiner. Fra tidligere undersøgelser konkluderes det, at sammenlignet med atorvastatin kan rosuvastatin øge HDL-C-niveauet signifikant fra baseline. Hvilke fordele det forhøjede HDL-C vil medføre for disse patienter, som får statinsænkende LDL-C-behandling, er dog stadig ukendt. På trods af stærke beviser for, at HDL-C-niveauer forudsiger aterosklerotiske hændelser, har forsøg på at bruge en HDL-baseret behandlingsstrategi som et terapeutisk mål endnu ikke været succesfulde på nuværende tidspunkt. Men på grundlag af en enorm mængde grundlæggende videnskabelige og kliniske undersøgelser mener International Atherosclerosis Society og US National Lipid Association stadig, at der er et betydeligt antal grunde, der understøtter behovet for at fortsætte med at undersøge den terapeutiske effekt af modulerende HDL-struktur og fungere.

Det har længe været kendt, at et lavt niveau af HDL-kolesterol er en stærk uafhængig forudsigelse for øget kardiovaskulær risiko, selv blandt patienter med LDL-kolesterolniveauer under 70 mg/dl. Faktisk var en stigning på 1 mg/dl (0,026 mM) i HDL-C-niveauer forbundet med et signifikant fald i risikoen for koronar hjertesygdom (CAD) på 2 % hos mænd og 3 % hos kvinder. HDL-C er blevet foreslået at have adskillige anti-aterosklerotiske egenskaber, herunder evnen til at mediere omvendt kolesteroltransport (RCT), antioxidantkapacitet, antiinflammatoriske egenskaber, nitrogenoxid-fremmende aktivitet og en evne til at transportere proteiner med deres egen iboende biologiske aktiviteter. RCT beskriver metabolismen og en vigtig antiaterogen funktion af HDL, nemlig den HDL-medierede udstrømning af kolesterol fra celler i arterievæggen og dens efterfølgende levering til leveren og steroidogene organer, hvilket forhindrer aterosklerose. HDL-partikler er ansvarlige for RCT, som kritiske acceptorer af kolesterol fra lipidfyldte makrofager og spiller derved en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​nettokolesterolbalancen i arterievæggen og i reduktionen af ​​pro-inflammatoriske responser fra lipidrige makrofager. De antiatherogene egenskaber af HDL er primært blevet tilskrevet RCT. Khera et al. rapporterede for nylig, at HDL-udstrømningskapacitet var omvendt og signifikant korreleret med carotis intima-media thickness (CIMT). En stigning i HDL-udstrømningskapaciteten med én standardafvigelse forudsagde en 30 % reduktion i odds for CAD. Selvom kolesteroludstrømning fra makrofager kun repræsenterer en lille del af total RCT, er kolesteroludstrømningen fra makrofagskumceller sandsynligvis det mest relevante trin med hensyn til at forebygge eller vende aterosklerose. HDL kan adskilles i to hoveddele, dvs. præ-β-(yderligere skelnes til præβ1-, preβ2-, preβ3-HDL) og a-HDL (adskilt i 5 distinkte underklasser HDL3c 3b 3a 2a 2b). Det er blevet postuleret, at RCT faktisk var den metaboliske proces, som begyndende præβ-HDL konverterede til modent a-HDL, efter ruten for preβ1-HDL → preβ2-HDL → preβ3-HDL → HDL3 → HDL2[13].

Effekten af ​​HDL-C på plakdannelse er kompleks, da HDL-partikler er meget heterogene og eksisterer som et spektrum af små, mellemliggende og store partikler, der adskiller sig i lipid- og proteinindhold. Så stigningen i plasma HDL-C afspejler ikke nødvendigvis en stigning i omvendt kolesteroltransport (RCT). Tidligere undersøgelser af kolesterylestertransferprotein(CETP)-modulatorer og -hæmmere såsom dalcetrapib har begrænset effektivitet til at være stadig på vej, kan tilskrives deres koncentration kun på at hæve det totale HDL-C-niveau og uønskede bivirkninger. Resultater opnået i nogle undersøgelser har vist, at HDL-kvalitet (HDL-subpopulationer) snarere end kvantitet (total HDL-koncentration), bør være målet for fremtidige farmakologiske terapier. En række undersøgelser har rapporteret, at med stigningen af ​​plasma LDL-C eller faldet i plasma HDL-C koncentrationer eller forhøjet TC (total kolesterol), eller hos nogle CAD patienter med hyperlipidæmi eller patienter med CAD med diabetes, var der et generelt skift i retning af mindre størrelse HDL (HDL3), hvilket igen indikerer, at omvendt kolesteroltransport kan være svækket, og HDL-modning kan være unormal. Betydeligt lavere HDL-HDL2 i større størrelse hos CAD-patienter med hyperlipidæmi sammenlignet med kontrolpatienter, og dette omvendte forhold mellem HDL-C, HDL2 og CAD er særligt stærkt hos mænd med type 2-diabetes mellitus. Hos type 2-diabetespatienter fortsætter forskellen mellem HDL2 i myokardieinfarkt (MI) og ikke-MI-gruppen efter justering for fysisk aktivitet, alkoholindtag, fedme, diabetesvarighed og glykæmisk kontrol. Desuden har HDL2-mangel også vist sig at være en primær ændring hos myokardieinfarktpatienter selv uden andre væsentlige risikofaktorer. Tendensen til, at små HDL3b- og HDL3a-niveauer var signifikant højere, og de store HDL2a- og HDL2b-niveauer var signifikant lavere, blev også påvist hos patienter med ACS (akut koronarsyndrom). Fra artikler om kinesiske patienter med forhøjet TC eller LDL-C/HDL-C-forhold var der også et generelt skift i retning af mindre HDL-partikler, hvilket indebar, at modningsprocessen af ​​HDL var blokeret. Samlet set har akkumulerede beviser vist, at hos patienter med CAD/CAD comorbid med diabetes/forhøjede TC-niveauer, blev HDL-modning hæmmet i stadiet af transformationen af ​​små HDL3 til større HDL2. HDL2-niveauer har omvendt sammenhæng med risikoen for akut myokardieinfarkt og er således beskyttende faktorer ved iskæmisk hjertesygdom. Det har også vist, at patienter med højt HDL2-niveau var bedre beskyttet mod aterosklerose.

Det er blevet påvist, at behandling med atorvastatin 20 mg/d i 8 uger kunne resultere i en gunstig modifikation af HDL-subfraktionens fænotype. Behandlet med atorvastatin 20 mg/d øgede kolesterolkoncentrationen af ​​store HDL-partikler signifikant og reducerede kolesterolkoncentrationen af ​​små HDL-partikler, dog uden ændringer i serum HDL-C-niveauet hos patienter med aterosklerose. Der er dog stadig mangel på evidens for effekten af ​​rosuvastatinbehandling for HDL-modning (for trinet med transformation af HDL3 til HDL2) og RCT-proces hos CAD og kinesiske patienter. Det er blevet påvist, at lavt HDL-kolesterol ofte er forbundet med lavt HDL2b og højt HDL-kolesterol ofte er forbundet med højt HDL2b. Som efterforskerne diskuterede ovenfor, sammenlignet med atorvastatin, kunne rosuvastatin reducere LDL-C-niveauet signifikant og øge HDL-C-niveauet fra baseline. Så udover den grundlæggende effekt af at sænke LDL-C, har det en stærk mulighed for, at rosuvastatinbehandling på CAD-patienter med hyperlipidæmi kan vende den afvigende HDL-modningsproces via forhøjet lager HDL2-niveau og derefter genoprette RCT-processen til det normale for at forhindre åreforkalkning.