Efeito da terapia com rosuvastatina no nível de HDL2

O LDL-C elevado e o HDL-C reduzido são importantes fatores de risco para doenças cardiovasculares. Aumentar o HDL-C é uma abordagem atraente para reduzir o risco residual de eventos cardiovasculares que persistem em muitos pacientes que recebem terapia de redução do LDL-C de baixa densidade com estatinas. A partir de estudos anteriores, conclui-se que, em comparação com a atorvastatina, a rosuvastatina pode aumentar significativamente os níveis de HDL-C desde o início. No entanto, ainda não se sabe quais benefícios o HDL-C elevado trará a esses pacientes que recebem terapia de redução do LDL-C com estatina. Apesar das fortes evidências de que os níveis de HDL-C predizem eventos ateroscleróticos, as tentativas de usar uma estratégia de tratamento baseada em HDL como alvo terapêutico ainda não foram bem-sucedidas no momento. No entanto, com base em uma enorme quantidade de pesquisas científicas e clínicas básicas, a International Atherosclerosis Society e a US National Lipid Association ainda acreditam que há um número considerável de razões que sustentam a necessidade de continuar a investigar o efeito terapêutico da modulação da estrutura do HDL e função.

Há muito se sabe que um baixo nível de colesterol HDL é um poderoso preditor independente de aumento do risco cardiovascular, mesmo entre pacientes com níveis de colesterol LDL abaixo de 70 mg/dl. De fato, um aumento de 1 mg/dl (0,026 mM) nos níveis de HDL-C foi associado a uma diminuição significativa no risco de doença coronariana (DAC) de 2% em homens e 3% em mulheres. Foi proposto que o HDL-C possui várias propriedades anti-ateroscleróticas, incluindo a capacidade de mediar o transporte reverso do colesterol (RCT), capacidade antioxidante, propriedades anti-inflamatórias, atividade promotora de óxido nítrico e capacidade de transportar proteínas com suas próprias propriedades intrínsecas. atividades biológicas. O RCT descreve o metabolismo e uma importante função antiaterogênica do HDL, ou seja, o efluxo de colesterol mediado pelo HDL das células da parede arterial e sua subsequente liberação para o fígado e órgãos esteroidogênicos, evitando assim a aterosclerose. As partículas de HDL são responsáveis ​​pelo RCT, como aceptores críticos de colesterol de macrófagos carregados de lipídios e, portanto, desempenham um papel importante na manutenção do equilíbrio do colesterol líquido na parede arterial e na redução de respostas pró-inflamatórias por macrófagos ricos em lipídios. As propriedades antiaterogênicas do HDL foram atribuídas principalmente ao RCT. Khera et al. relataram recentemente que a capacidade de efluxo de HDL estava inversa e significativamente correlacionada com a espessura médio-intimal da carótida (CIMT). Um aumento de um desvio padrão na capacidade de efluxo de HDL previu uma redução de 30% nas chances de DAC. Embora o efluxo de colesterol dos macrófagos represente apenas uma pequena porção do RCT total, o efluxo de colesterol das células espumosas dos macrófagos é provavelmente o passo mais relevante no que diz respeito à prevenção ou reversão da aterosclerose. O HDL pode ser separado em duas partes principais, isto é, pré β- (diferenciado em preβ1-, preβ2-, preβ3-HDL) e a-HDL (separado em 5 subclasses distintas HDL3c 3b 3a 2a 2b). Postulou-se que o RCT realmente foi o processo metabólico que o pré-HDL nascente converteu-se em a-HDL maduro, seguindo a rota de pré-HDL-pré-HDLp-2-HDLp3-HDL-HDL3-HDL2 [13].

O efeito do HDL-C na formação da placa é complexo, uma vez que as partículas de HDL são altamente heterogêneas e existem como um espectro de partículas pequenas, intermediárias e grandes que diferem no conteúdo de lipídios e proteínas. Portanto, o aumento do HDL-C plasmático não reflete necessariamente um aumento no transporte reverso do colesterol (RCT). Estudos anteriores de moduladores e inibidores da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP), como o dalcetrapib, têm eficácia limitada ainda em andamento, o que pode ser atribuído à sua concentração apenas no aumento do nível total de HDL-C e efeitos colaterais indesejáveis. Os resultados obtidos em alguns estudos mostraram que a qualidade do HDL (subpopulações de HDL), e não a quantidade (concentração total de HDL), deve ser o alvo de futuras terapias farmacológicas. Várias investigações relataram que, com o aumento do LDL-C plasmático ou a diminuição das concentrações plasmáticas de HDL-C ou CT elevado (colesterol total), ou em alguns pacientes com DAC com hiperlipidemia, ou pacientes com DAC com diabetes, houve uma mudança geral para HDL de tamanho menor (HDL3), que, por sua vez, indica que o transporte reverso do colesterol pode ser enfraquecido e a maturação do HDL pode ser anormal. HDL-HDL2 de tamanho significativamente menor em pacientes com DAC com hiperlipidemia em comparação com pacientes de controle, e essa relação inversa entre HDL-C, HDL2 e CAD é particularmente forte em homens com diabetes mellitus tipo 2. Em pacientes com diabetes tipo 2, a diferença entre HDL2 no grupo de infarto do miocárdio (IM) e não-IM persiste após o ajuste para atividade física, consumo de álcool, obesidade, duração do diabetes e controle glicêmico. Além disso, a deficiência de HDL2 também demonstrou ser uma alteração primária em pacientes com infarto do miocárdio, mesmo sem outros fatores de risco significativos. A tendência de os níveis de HDL3b e HDL3a de tamanho pequeno serem significativamente mais altos e os níveis de HDL2a e HDL2b de tamanho grande serem significativamente mais baixos também foi detectada em pacientes com SCA (síndrome coronariana aguda). A partir de artigos sobre pacientes chineses com CT elevado ou relação LDL-C/HDL-C, também houve uma mudança geral para partículas de HDL de tamanho menor, o que implicava que o processo de maturação do HDL estava bloqueado. No geral, as evidências acumuladas demonstraram que em pacientes com DAC/DAC comórbida com diabetes/níveis elevados de CT, a maturação do HDL foi prejudicada no estágio de transformação do HDL3 pequeno em HDL2 maior. Os níveis de HDL2 têm associações inversas com o risco de infarto agudo do miocárdio e, portanto, são fatores de proteção na doença isquêmica do coração. Também demonstrou que pacientes com alto nível de HDL2 estavam mais protegidos da aterosclerose.

Demonstrou-se que o tratamento com atorvastatina 20 mg/d durante 8 semanas pode resultar numa modificação favorável do fenótipo da subfração de HDL. O tratamento com atorvastatina 20mg/d aumentou significativamente a concentração de colesterol de grandes partículas de HDL e diminuiu a concentração de colesterol de pequenas partículas de HDL, embora sem alterações do nível sérico de HDL-C em pacientes com aterosclerose. No entanto, ainda faltam evidências sobre o efeito do tratamento com rosuvastatina na maturação do HDL (para a etapa de transformação do HDL3 em HDL2) e no processo RCT em pacientes com DAC e chineses. Foi demonstrado que o colesterol HDL baixo está frequentemente associado a HDL2b baixo e o colesterol HDL alto frequentemente associado a HDL2b alto. Como os investigadores discutiram acima, em comparação com a atorvastatina, a rosuvastatina pode diminuir significativamente o nível de LDL-C e aumentar o nível de HDL-C desde o início. Portanto, além do efeito básico de redução do LDL-C, há uma forte possibilidade de que a terapia com rosuvastatina em pacientes com DAC com hiperlipidemia possa reverter o processo aberrante de maturação do HDL por meio da elevação do nível de HDL2 maior e, em seguida, restaurar o processo RCT ao normal para prevenir a aterosclerose.