Effekt av rosuvastatinterapi på HDL2-nivå

Förhöjt LDL-C och sänkt HDL-C är viktiga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. Att höja HDL-C är ett attraktivt tillvägagångssätt för att minska den kvarvarande risken för kardiovaskulära händelser som kvarstår hos många patienter som får lågdensitets LDL-C-sänkande behandling med statiner. Från tidigare studier dras slutsatsen att jämfört med atorvastatin kan rosuvastatin signifikant öka HDL-C-nivåerna från baslinjen. Vilka fördelar det förhöjda HDL-C kommer att ge dessa patienter som får statinsänkande LDL-C-terapi är dock fortfarande okänt. Trots starka bevis för att HDL-C-nivåer förutsäger aterosklerotiska händelser, har försök att använda en HDL-baserad behandlingsstrategi som ett terapeutiskt mål ännu inte varit framgångsrika för närvarande. Men på grundval av en enorm mängd grundläggande vetenskapliga och kliniska undersökningar tror International Atherosclerosis Society och US National Lipid Association fortfarande att det finns ett stort antal skäl som stöder behovet av att fortsätta att undersöka den terapeutiska effekten av att modulera HDL-struktur och fungera.

Det har länge varit känt att en låg nivå av HDL-kolesterol är en kraftfull oberoende prediktor för ökad kardiovaskulär risk, även bland patienter med LDL-kolesterolnivåer under 70 mg/dl. Faktum är att en ökning med 1 mg/dl (0,026 mM) i HDL-C-nivåer var associerad med en signifikant minskning av risken för kranskärlssjukdom (CAD) på 2 % hos män och 3 % hos kvinnor. HDL-C har föreslagits ha flera anti-aterosklerotiska egenskaper, inklusive förmågan att mediera omvänd kolesteroltransport (RCT), antioxidantkapacitet, antiinflammatoriska egenskaper, kväveoxidfrämjande aktivitet och en förmåga att transportera proteiner med sina egna inneboende egenskaper. biologiska aktiviteter. RCT beskriver metabolismen och en viktig antiaterogen funktion av HDL, nämligen det HDL-medierade utflödet av kolesterol från celler i artärväggen och dess efterföljande leverans till levern och steroidogena organ, vilket förhindrar ateroskleros. HDL-partiklar är ansvariga för RCT, som kritiska acceptorer av kolesterol från lipidladdade makrofager och spelar därmed en viktig roll i upprätthållandet av nettokolesterolbalansen i artärväggen och i minskningen av pro-inflammatoriska svar av lipidrika makrofager. De antiaterogena egenskaperna hos HDL har främst tillskrivits RCT. Khera et al. rapporterade nyligen att HDL-utflödeskapacitet var omvänt och signifikant korrelerad med carotis intima-media thickness (CIMT). En ökning med en standardavvikelse i HDL-utflödeskapacitet förutspådde en 30 % minskning av oddsen för CAD. Även om kolesterolutflödet från makrofager endast representerar en liten del av den totala RCT, är kolesterolutflödet från makrofagskumceller förmodligen det mest relevanta steget med avseende på att förebygga eller vända ateroskleros. HDL kan separeras i två huvuddelar, d.v.s. pre-β-(vidare särskiljs i preβ1-, preβ2-, preβ3-HDL) och a-HDL (uppdelat i 5 distinkta underklasser HDL3c 3b 3a 2a 2b). Det har postulerats att RCT verkligen var den metaboliska process som begynnande preβ-HDL omvandlades till moget a-HDL, efter vägen för preβ1-HDL → preβ2-HDL → preβ3-HDL → HDL3 → HDL2 [13].

Effekten av HDL-C på plackbildning är komplex, eftersom HDL-partiklar är mycket heterogena och existerar som ett spektrum av små, mellanliggande och stora partiklar som skiljer sig i lipid- och proteininnehåll. Så ökningen av plasma HDL-C återspeglar inte nödvändigtvis en ökning av omvänd kolesteroltransport (RCT). Tidigare studier från kolesterylestertransferprotein(CETP)-modulatorer och hämmare som dalcetrapib har begränsad effekt för att vara fortfarande på väg, kan tillskrivas deras koncentration endast på att höja den totala HDL-C-nivån och oönskade biverkningar. Resultat som erhållits i vissa studier har visat att HDL-kvalitet (HDL-subpopulationer), snarare än kvantitet (total HDL-koncentration), bör vara målet för framtida farmakologiska terapier. Ett antal undersökningar har rapporterat att, med ökningen av plasma-LDL-C eller minskningen av plasma-HDL-C-koncentrationer eller förhöjda TC (totalkolesterol), eller hos vissa CAD-patienter med hyperlipidemi eller patienter med CAD med diabetes, var det en allmän övergång mot mindre storlek HDL (HDL3), vilket i sin tur indikerar att omvänd kolesteroltransport kan försvagas och HDL-mognad kan vara onormal. Betydligt lägre HDL-HDL2 i större storlek hos CAD-patienter med hyperlipidemi jämfört med kontrollpatienter, och detta omvända samband mellan HDL-C, HDL2 och CAD är särskilt starkt hos män med typ 2-diabetes mellitus. Hos patienter med typ 2-diabetes kvarstår skillnaden mellan HDL2 i hjärtinfarkt (MI) och icke-MI-gruppen efter justering för fysisk aktivitet, alkoholintag, fetma, diabetesvaraktighet och glykemisk kontroll. Dessutom har HDL2-brist också visat sig vara en primär förändring hos patienter med hjärtinfarkt även utan andra signifikanta riskfaktorer. Tendensen att små HDL3b- och HDL3a-nivåer var signifikant högre, och de stora HDL2a- och HDL2b-nivåerna var signifikant lägre upptäcktes också hos patienter med ACS (akut koronarsyndrom). Från artiklar om kinesiska patienter med förhöjt TC- eller LDL-C/HDL-C-förhållande, skedde också en generell förskjutning mot mindre HDL-partiklar, vilket antydde att mognadsprocessen för HDL blockerades. Sammantaget har ackumulerade bevis visat att hos patienter med CAD/CAD komorbid med diabetes/förhöjda TC-nivåer, hämmades HDL-mognad i stadiet av omvandlingen av små HDL3 till större HDL2. HDL2-nivåer har omvända samband med risken för akut hjärtinfarkt och är därmed skyddande faktorer vid ischemisk hjärtsjukdom. Det har också visat att patienter med höga HDL2-nivåer var bättre skyddade från åderförkalkning.

Det har visats att behandling med atorvastatin 20 mg/d under 8 veckor kan resultera i en gynnsam modifiering av HDL-subfraktionens fenotyp. Behandlad med atorvastatin 20 mg/dag ökade kolesterolkoncentrationen av stora HDL-partiklar signifikant och minskade kolesterolkoncentrationen av små HDL-partiklar men utan förändringar av serum-HDL-C-nivån hos patienter med ateroskleros. Det finns dock fortfarande brist på bevis för effekten av rosuvastatinbehandling för HDL-mognad (för steget med transformation av HDL3 till HDL2) och RCT-process hos CAD- och kinesiska patienter. Det har visats att lågt HDL-kolesterol ofta associeras med lågt HDL2b och högt HDL-kolesterol ofta associeras med högt HDL2b. Som utredarna diskuterade ovan, jämfört med atorvastatin, kunde rosuvastatin signifikant minska LDL-C-nivån och öka HDL-C-nivån från baslinjen. Så förutom den grundläggande effekten av att sänka LDL-C, har det en stor möjlighet att rosuvastatinbehandling på CAD-patienter med hyperlipidemi kan vända den avvikande HDL-mognadsprocessen genom att höja lager HDL2-nivån, och sedan återställa RCT-processen till det normala för att förhindra åderförkalkning.