IVF-resultat etter behandling med ulipristalacetat for myomatøs livmor etter minst én IVF-svikt

Ulipristal Acetate - Studiedesign

Introduksjon:

Leiomyomer er veletablerte faktorer som påvirker fruktbarheten. Nøkkelfaktoren for fertilitetsforstyrrelser er fibroidens plassering og ikke størrelsen. Tilstedeværelsen av submukosale fibroider har lenge vært kjent for å redusere fruktbarheten i motsetning til subserosale fibroider som ikke endrer fruktbarheten. Effekten av intramurale fibroider på fruktbarhet er fortsatt et mysterium.

Disse funnene ble best beskrevet i en metaanalyse av 23 studier:

• Uten hensyn til plassering har kvinner med myom lavere sjanse for pågående graviditet eller levende fødsel (RR 0,7, 95 % KI 0,59-0,83) og større sjanse for spontanabort (RR 1,68, 95 % KI 1,37-2,05).
• Kvinner med myom som var submukosale eller intramurale med en intrakavitær komponent hadde mindre sannsynlighet for å bli gravide (RR 0,36, 95 % KI 0,18-0,74) og mer sannsynlig å ta spontanabort (RR 1,7, 95 % KI 1,4-2,1).
• Bildet er mindre klart for kvinner med intramurale fibromer. Totalt sett var det mindre sannsynlighet for å bli gravide i studier av kvinner med myom som ikke forvrengte livmorhulen (RR 0,81, 95 % KI 0,70-0,94), mindre sannsynlighet for å ha en pågående graviditet eller å føde en levende nyfødt (RR 0,7, 95 % KI 0,58-0,85) og mer sannsynlig å ta spontanabort (RR 1,7, 95 % KI 1,2-2,5).
• I tillegg til disse funnene hadde kvinner med hulromsforvrengende myomer som gjennomgikk myomektomi en signifikant økning i unnfangelsesraten (RR 2,03, 95 % KI 1,08-3,83).
• Det var ingen signifikante forskjeller mellom kvinner som hadde myomektomi for intramurale myomer og de som ikke gikk gjennom kirurgisk behandling, selv om dataene for dette problemet er ganske dårlige.

Et annet sterkt bevis for relevansen av intramurale myomer for fertilitet kan finnes i en meta-analyse som evaluerte sammenhengen mellom ikke-hulromsforvrengende intramurale fibroider og IVF-utfall, denne studien viser en signifikant reduksjon i levendefødte (RR 0,79, 95) % KI 0,70 -0,88) og klinisk graviditetsrate (RR 0,85, 95 % KI 0,77 - 0,94) hos kvinner med ikke-hulromsforvrengende intramurale fibroider sammenlignet med de uten myom, etter IVF-behandling.

Ulipristal:

Ulipristalacetat (UPA) er en selektiv progesteronreseptormodulator (SPRM) foreskrevet for kvinner med symptomatiske leiomyomer. Få fase 3-studier ble utført for å bevise dens kliniske bruk og effektivitet ved behandling av kvinner som lider av myom.

• PEARL (PGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomas) Jeg var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie (48 pasienter i placebo-armen, 95 behandlet med en daglig dose på 5 mg og 94 med 10 mg UPA) beviser at behandling med UPA 5 mg eller 10 mg én gang daglig i en 13 ukers kur er effektiv for å kontrollere livmorblødninger (henholdsvis 91 % og 92 %) sammenlignet med placebo (19 %), P<0,001 for hver dose. Hyppigheten av amenoré var henholdsvis 73 %, 82 % og 6 %. Median endring i totalt fibroidvolum var -22 %, -12 % og +3 % (p=0,002 for 5 mg-gruppen og 0,006 for 10 mg-gruppen sammenlignet med placebogruppen).
• PEARL II var en dobbeltblind non-inferioritetsstudie som sammenlignet UPA-behandling (5 mg eller 10 mg én gang daglig) i 3 måneder med én gang månedlig IM leuprolidacetat 3,75 mg (97 pasienter i 5 mg-armen, 103 i 10 mg-armen og 101 behandlet med Leuprolideacetat). Hyppigheten av livmorblødninger var sammenlignbare mellom de tre gruppene - 90 %, 98 %, 89 %. Mediantiden til amenoré var henholdsvis 7 dager, 5 dager, 21 dager. Bivirkninger i forbindelse med moderate til alvorlige hetetokter var mye mer vanlig for kvinner behandlet med Leuprolideacetat - 40 % sammenlignet med de som ble behandlet med UPA (11 % for 5 mg-gruppen og 10 % for 10 mg-gruppen, p< 0,001 for begge grupper).

I november 2014 ble Luyckx et al. publiserte en retrospektiv analyse av en serie på 52 pasienter fra ett medisinsk senter (deltakere i PEARL II eller PEARL III) - av disse pasientene ønsket 21 å bli gravide etter fullført behandling - 15 av dem (71%) lyktes i totalt 18 graviditeter .

• Median tid til å bli gravid var 10 måneder etter fullført behandling.
• To kvinner som ikke trengte myomektomi etter fullført UPA-behandling oppnådde 3 av graviditetene.
• 15 graviditeter var etter myomektomi (8 ved laparoskopi, 7 ved laparotomi).
• 6 av svangerskapene (6 av 18, 33 %) resulterte i tidlig utelatt abort mens 12 av svangerskapene endte i levendefødte av 13 babyer. Den relativt høye andelen spontanabort kan relateres til kvinnenes alder (median 36,4 år) og til høy andel av IVF (3/6 spontanaborter).
• Bare én av forløsningene var en vaginal fødsel, 7 hadde elektiv keisersnitt og 4 hadde akutt keisersnitt.
• Det var ingen signifikant gjenvekst av myom under svangerskapet.
• Det var bare én fosteranomali i denne kohorten - hos en pasient som ble behandlet med en ny UPA-kur mens hun allerede var gravid (uventet) - et foster som viste ektopisk høyre nyre på den nedre polen av venstre nyre. En gjennomgang av svangerskap etter eksponering for mifepriston for å indusere abort eller UPA gitt som nødprevensjon viser ingen ytterligere risiko for medfødte anomalier.

Selektive progesteronreseptormodulatorer som UPA er velkjent for å indusere endometriemodifikasjon kjent som PAEC (Progesteronreseptormodulatorer Associated Endometrial Changes) - disse endringene er godartede, ikke-proliferative og ikke-fysiologiske. Dette histologiske mønsteret er tydelig hos en stor andel kvinner etter 13 ukers UPA-behandlingskur (i PEARL I - 74,2 % av pasientene i 5 mg-gruppen og 70,4 % i 10 mg-gruppen; i PEARL II 65,1 % i 5 mg-gruppen gruppe og 69,8 % blant de behandlet med 10 mg UPA). Endometriebiopsier tatt seks måneder etter avsluttet behandling viste tilbakevending til normalt histologisk endometrieutseende. I begge RCT-ene viste alle endometriebiopsiundersøkelser tatt etter uke 13 kun godartede forandringer bortsett fra: (a) én pasient etter 5 mg UPA-behandling hvis prøve viste enkel hyperplasi og (b) én pasient i placebogruppen med kompleks atypisk hyperplasi.

Hypotese:

Etter å ha gjennomgått de relevante medisinske dataene antar etterforskerne at behandling av en kvinne med intramuralt fibroid som ikke forvrenger livmorhulen eller for det meste intramuralt med mindre enn 50 % submukosal komponent med UPA i et 13 ukers kurs vil redusere fibroidstørrelsen og forbedre sjansen hennes for å bli gravid med IVF behandling.

Materialer og metoder:

Studiedesign: En proof of concept prospektiv ikke randomisert studie. Pasientene: Omtrent 20 kvinner behandlet i vår fertilitets- og IVF-enhet etter minst én IVF-svikt, med for det meste intramuralt fibroid [klasse 2-5 etter FIGO-klassifiseringssystem] i størrelsen >4 cm bekreftet av TVUS og diagnostisk hysteroskopi.

Etter amerikansk undersøkelse og diagnostisk hysteroskopi for å fastslå egnethet for vår studie, vil vi tilby et kurs på 13 ukers behandling med UPA 5 mg per dag.

En måned etter avsluttet behandling vil etterforskerne utføre en ny TVUS-undersøkelse og diagnostisk hysteroskopi pluss endometriebiopsi for å vurdere endometrie- og livmorstatus og vil gjennomføre en ekstra IVF-syklus, ved å bruke den samme stimuleringsprotokollen som ble utført under den umiddelbare syklusen før UPA-en. behandlingsforløp.

Dataen:

Demografiske data - Alder, BMI. Obstetriske data - Gravida, para. Gynekologiske data - Hormonal profil, livmorstørrelse, fibroidstrekk (plassering, størrelse), infertilitetstrekk (varighet, årsak), tidligere stimulering og IVF-behandlingsvariabler.