IVF-Ergebnis nach Behandlung mit Ulipristalacetat für myomatösen Uterus nach mindestens einem IVF-Versagen

Ulipristalacetat – Studiendesign

Einführung:

Leiomyome sind gut etablierte Faktoren, die die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Ausschlaggebend für die Fruchtbarkeitsstörung ist die Lage des Myoms und nicht seine Größe. Es ist seit langem bekannt, dass submuköse Myome die Fruchtbarkeit verringern, im Gegensatz zu subserösen Myomen, die die Fruchtbarkeit nicht verändern. Die Wirkung von intramuralen Myomen auf die Fruchtbarkeit ist noch immer ein Rätsel.

Diese Ergebnisse wurden am besten in einer Metaanalyse von 23 Studien beschrieben:

• Unabhängig vom Ort haben Frauen mit Myomen eine geringere Chance auf eine anhaltende Schwangerschaft oder Lebendgeburt (RR 0,7, 95 % CI 0,59-0,83) und eine größere Wahrscheinlichkeit für einen spontanen Abort (RR 1,68, 95 % CI 1,37-2,05).
• Frauen mit submukösen oder intramuralen Myomen mit einer intrakavitären Komponente hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, schwanger zu werden (RR 0,36, 95 % CI 0,18-0,74) und eher eine spontane Abtreibung (RR 1,7, 95 % CI 1,4-2,1).
• Bei Frauen mit intramuralen Myomen ist das Bild weniger eindeutig. Insgesamt waren Studien mit Frauen mit Myomen, die die Gebärmutterhöhle nicht verzerrten, weniger wahrscheinlich, schwanger zu werden (RR 0,81, 95 % CI 0,70-0,94), geringere Wahrscheinlichkeit, eine anhaltende Schwangerschaft zu haben oder ein lebendes Neugeborenes zur Welt zu bringen (RR 0,7, 95 % KI 0,58-0,85) und eher eine spontane Abtreibung (RR 1,7, 95 % CI 1,2-2,5).
• Zusätzlich zu diesen Befunden hatten Frauen mit höhlenverzerrenden Myomen, die sich einer Myomektomie unterzogen, eine signifikante Zunahme der Empfängnisrate (RR 2,03, 95 % CI 1,08-3,83).
• Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Frauen, die eine Myomektomie wegen intramuralen Myomen hatten, und Frauen, die sich keiner chirurgischen Behandlung unterzogen, obwohl die Datenlage zu diesem Thema ziemlich dürftig ist.

Ein weiterer starker Beweis für die Relevanz von intramuralen Myomen für die Fertilität findet sich in einer Metaanalyse, die den Zusammenhang zwischen nicht-kavitätsverzerrenden intramuralen Myomen und dem IVF-Ergebnis bewertete, diese Studie zeigt eine signifikante Abnahme der Lebendgeburten (RR 0,79, 95 % CI 0,70 - 0,88) und klinische Schwangerschaftsrate (RR 0,85, 95 % CI 0,77 - 0,94) bei Frauen mit nicht höhlenverzerrenden intramuralen Myomen im Vergleich zu Frauen ohne Myome nach einer IVF-Behandlung.

Ulipristal:

Ulipristalacetat (UPA) ist ein selektiver Progesteronrezeptormodulator (SPRM), der Frauen mit symptomatischen Leiomyomen verschrieben wird. Es wurden nur wenige Phase-3-Studien durchgeführt, um seine klinische Anwendung und Wirksamkeit bei der Behandlung von Frauen mit Myomen zu beweisen.

• PEARL (PGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomas) I war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (48 Patienten im Placebo-Arm, 95 behandelt mit einer Tagesdosis von 5 mg und 94 mit 10 mg UPA) Dies beweist, dass die Behandlung mit UPA 5 mg oder 10 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 13 Wochen bei der Kontrolle von Uterusblutungen wirksam ist (91 % bzw. 92 %) im Vergleich zu Placebo (19 %), P < 0,001 für jede Dosis. Die Raten der Amenorrhoe betrugen 73 %, 82 % bzw. 6 %. Die mediane Veränderung des Myomgesamtvolumens betrug -22 %, -12 % und +3 % (p = 0,002 für die 5-mg-Gruppe und 0,006 für die 10-mg-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe).
• PEARL II war eine doppelblinde Studie zur Nichtunterlegenheit, in der die Behandlung mit UPA (5 mg oder 10 mg einmal täglich) über 3 Monate mit einmal monatlich intramuskulärem Leuprolidacetat 3,75 mg verglichen wurde (97 Patienten im 5-mg-Arm, 103 im 10-mg-Arm & 101 mit Leuprolidacetat behandelt). Die Raten der Uterusblutungen waren zwischen den drei Gruppen vergleichbar – 90 %, 98 %, 89 %. Die medianen Zeiten bis zur Amenorrhö betrugen 7 Tage, 5 Tage bzw. 21 Tage. Nebenwirkungen in Bezug auf mittelschwere bis schwere Hitzewallungen traten viel häufiger bei Frauen auf, die mit Leuprolidacetat behandelt wurden – 40 % im Vergleich zu Frauen, die mit UPA behandelt wurden (11 % in der 5-mg-Gruppe und 10 % in der 10-mg-Gruppe, p< 0,001 für beide Gruppen).

Im November 2014 stellten Luyckx et al. veröffentlichte eine retrospektive Analyse einer Serie von 52 Patientinnen aus einem medizinischen Zentrum (Teilnehmerinnen an PEARL II oder PEARL III) – von diesen Patientinnen wünschten sich 21 nach Abschluss der Behandlung ein Kind – 15 von ihnen (71 %) hatten insgesamt 18 Schwangerschaften .

• Die mediane Zeit bis zur Empfängnis betrug 10 Monate nach Abschluss der Therapie.
• Zwei Frauen, die nach Abschluss der UPA-Behandlung keine Myomektomie benötigten, erreichten 3 der Schwangerschaften.
• 15 Schwangerschaften waren nach Myomektomie (8 durch Laparoskopie, 7 durch Laparotomie).
• 6 der Schwangerschaften (6 von 18, 33 %) führten zu einer versäumten Fehlgeburt, während 12 der Schwangerschaften mit der Lebendgeburt von 13 Babys endeten. Die relativ hohe Fehlgeburtsrate kann mit dem Alter der Frauen (Median 36,4 Jahre) und dem hohen IVF-Anteil (3/6 Fehlgeburten) zusammenhängen.
• Nur eine der Geburten war eine vaginale Geburt, 7 hatten einen elektiven Kaiserschnitt und 4 hatten einen notfallmäßigen Kaiserschnitt.
• Während der Schwangerschaft kam es zu keinem signifikanten erneuten Myomwachstum.
• Es gab nur eine fötale Anomalie in dieser Kohorte – bei einer Patientin, die mit einem neuen UPA-Kurs behandelt wurde, während sie (unerwartet) bereits schwanger war – ein Fötus, der eine ektopische rechte Niere am unteren Pol der linken Niere zeigte. Eine Überprüfung von Schwangerschaften nach Exposition gegenüber Mifepriston zur Einleitung eines Schwangerschaftsabbruchs oder UPA als Notfallkontrazeption zeigt kein zusätzliches Risiko für angeborene Anomalien.

Selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren wie UPA sind bekannt dafür, Endometriummodifikationen zu induzieren, die als PAEC (Progesteronrezeptor-Modulatoren assoziierte endometriale Veränderungen) bekannt sind – diese Veränderungen sind gutartig, nicht proliferativ und nicht physiologisch. Dieses histologische Muster zeigt sich bei einem großen Anteil der Frauen nach 13-wöchiger UPA-Behandlung (in PEARL I – 74,2 % der Patienten in der 5-mg-Gruppe und 70,4 % in der 10-mg-Gruppe; in PEARL II 65,1 % in der 5-mg-Gruppe Gruppe & 69,8 % unter den mit 10 mg UPA behandelten). Endometriumbiopsien, die sechs Monate nach Beendigung der Behandlung entnommen wurden, zeigten eine Rückkehr zum normalen histologischen Erscheinungsbild des Endometriums. In beiden RCTs zeigten alle Endometriumbiopsien, die nach Woche 13 durchgeführt wurden, nur gutartige Veränderungen, außer: (a) eine Patientin nach 5 mg UPA-Behandlung, deren Probe eine einfache Hyperplasie zeigte, und (b) eine Patientin in der Placebogruppe mit komplexer atypischer Hyperplasie.

Hypothese:

Nach Überprüfung der relevanten medizinischen Daten gehen die Forscher davon aus, dass die Behandlung einer Frau mit intramuralem Myom, das die Gebärmutterhöhle nicht verzerrt oder überwiegend intramural mit weniger als 50 % submuköser Komponente mit UPA über einen 13-wöchigen Kurs behandelt, die Myomgröße verringern und ihre Chance auf eine Empfängnis verbessern würde IVF-Behandlung.

Materialien & Methoden:

Studiendesign: Eine prospektive, nicht randomisierte Proof-of-Concept-Studie. Die Patientinnen: Ungefähr 20 Frauen, die in unserer Fertilitäts- und IVF-Einheit nach mindestens einem IVF-Versagen behandelt wurden, mit meist intramuralen Myomen [Klasse 2-5 nach FIGO-Klassifikationssystem] in der Größe von > 4 cm, bestätigt durch TVUS und diagnostische Hysteroskopie.

Nach US-Untersuchung und diagnostischer Hysteroskopie zur Feststellung der Eignung für unsere Studie bieten wir eine 13-wöchige Behandlung mit UPA 5 mg pro Tag an.

Einen Monat nach Beendigung der Behandlung führen die Ermittler eine weitere TVUS-Untersuchung und diagnostische Hysteroskopie plus Endometriumbiopsie durch, um den Endometrium- und Uterusstatus zu beurteilen, und führen einen zusätzlichen IVF-Zyklus durch, wobei dasselbe Stimulationsprotokoll verwendet wird, das während des unmittelbaren Zyklus vor der UPA durchgeführt wurde Behandlungsverlauf.

Die Daten:

Demografische Daten - Alter, BMI. Geburtshilfedaten – Gravida, para. Gynäkologische Daten – Hormonelles Profil, Gebärmuttergröße, Myommerkmale (Lage, Größe), Unfruchtbarkeitsmerkmale (Dauer, Ursache), frühere Stimulation und IVF-Behandlungsvariablen.