IVF-resultaat na behandeling met ulipristalacetaat voor myomateuze baarmoeder na ten minste één IVF-falen

Ulipristalacetaat - Studieontwerp

Invoering:

Leiomyoma's zijn gevestigde factoren die de vruchtbaarheid beïnvloeden. De belangrijkste factor voor vruchtbaarheidsstoornissen is de locatie van de vleesboom en niet de grootte ervan. Het is al lang bekend dat de aanwezigheid van submucosale vleesbomen de vruchtbaarheid vermindert, in tegenstelling tot subserosale vleesbomen die de vruchtbaarheid niet veranderen. Het effect van intramurale vleesbomen op de vruchtbaarheid is nog steeds een mysterie.

Deze bevindingen werden het best beschreven in een meta-analyse van 23 studies:

• Ongeacht de locatie hebben vrouwen met vleesbomen een lagere kans op doorgaande zwangerschap of levend geboren kind (RR 0,7, 95% CI 0,59-0,83) en een grotere kans op spontane abortus (RR 1,68, 95% BI 1,37-2,05).
• Vrouwen met vleesbomen die submucosaal of intramuraal waren met een intracavitaire component hadden minder kans om zwanger te worden (RR 0,36, 95% CI 0,18-0,74) en meer kans op een spontane abortus (RR 1,7, 95% BI 1,4-2,1).
• Het beeld is minder duidelijk voor vrouwen met intramurale vleesbomen. Over het algemeen hadden onderzoeken bij vrouwen met vleesbomen die de baarmoederholte niet vervormden minder kans om zwanger te worden (RR 0,81, 95% BI 0,70-0,94). minder kans op een doorgaande zwangerschap of een levende pasgeborene (RR 0,7, 95% BI 0,58-0,85) en meer kans op een spontane abortus (RR 1,7, 95% BI 1,2-2,5).
• Naast deze bevindingen hadden vrouwen met holteverstorende vleesbomen die een myomectomie ondergingen een significante toename van het conceptiepercentage (RR 2,03, 95% BI 1,08-3,83).
• Er waren geen significante verschillen tussen vrouwen die myomectomie hadden ondergaan voor intramurale vleesbomen en degenen die geen chirurgische behandeling ondergingen, hoewel de gegevens voor dit probleem vrij zwak zijn.

Een ander sterk bewijs voor de relevantie van intramurale vleesbomen voor de vruchtbaarheid is te vinden in een meta-analyse die het verband evalueerde tussen niet-holteverstorende intramurale vleesbomen en de uitkomst van IVF. % BI 0,70 -0,88) en klinisch zwangerschapspercentage (RR 0,85, 95% BI 0,77 - 0,94) bij vrouwen met niet-holteverstorende intramurale vleesbomen in vergelijking met vrouwen zonder vleesbomen, na een IVF-behandeling.

Ulipristal:

Ulipristalacetaat (UPA) is een selectieve progesteronreceptormodulator (SPRM) die wordt voorgeschreven aan vrouwen met symptomatische leiomyomen. Er zijn maar weinig fase 3-onderzoeken uitgevoerd om het klinische gebruik en de werkzaamheid ervan bij de behandeling van vrouwen met vleesbomen te bewijzen.

• PEARL (PGL4001 Effectiviteitsbeoordeling bij vermindering van symptomen als gevolg van baarmoederleiomyomen) I was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (48 patiënten in de placebo-arm, 95 behandeld met een dagelijkse dosering van 5 mg en 94 met 10 mg UPA) wat bewijst dat behandeling met UPA 5 mg of 10 mg eenmaal daags gedurende een kuur van 13 weken efficiënt is bij het beheersen van uteriene bloedingen (respectievelijk 91% en 92%) in vergelijking met placebo (19%), P<0,001 voor elke dosis. De tarieven van amenorroe waren respectievelijk 73%, 82% en 6%. De mediane verandering in het totale vleesboomvolume was -22%, -12% & +3% (p=0,002 voor de 5 mg-groep & 0,006 voor de 10 mg-groep in vergelijking met de placebogroep).
• PEARL II was een dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek waarin UPA-behandeling (5 mg of 10 mg eenmaal daags) gedurende 3 maanden werd vergeleken met eenmaal per maand IM Leuprolide-acetaat 3,75 mg (97 patiënten in de 5 mg-arm, 103 in de 10 mg-arm & 101 behandeld met Leuprolide-acetaat). De percentages baarmoederbloedingen waren vergelijkbaar tussen de drie groepen - 90%, 98%, 89%. De mediane tijd tot amenorroe was respectievelijk 7 dagen, 5 dagen en 21 dagen. Bijwerkingen met betrekking tot matige tot ernstige opvliegers kwamen veel vaker voor bij vrouwen die werden behandeld met Leuprolide-acetaat - 40% in vergelijking met degenen die werden behandeld met UPA (11% voor de 5 mg-groep & 10% voor de 10 mg-groep, p< 0,001 voor beide groepen).

In november 2014 hebben Luyckx et al. publiceerde een retrospectieve analyse van een reeks van 52 patiënten uit één medisch centrum (deelnemers aan PEARL II of PEARL III) - van deze patiënten wilden er 21 zwanger worden na voltooiing van de behandeling - 15 van hen (71%) slaagden voor in totaal 18 zwangerschappen .

• De mediane tijd om zwanger te worden was 10 maanden na voltooiing van de therapie.
• Twee vrouwen die geen myomectomie nodig hadden na voltooiing van de UPA-behandeling bereikten 3 van de zwangerschappen.
• 15 zwangerschappen waren na myomectomie (8 door laparoscopie, 7 door laparotomie).
• 6 van de zwangerschappen (6 van de 18, 33%) resulteerden in een vroegtijdige gemiste abortus, terwijl 12 van de zwangerschappen eindigden in de levendgeborenen van 13 baby's. Het relatief hoge percentage miskramen kan verband houden met de leeftijd van de vrouwen (mediaan 36,4 jaar) en met een hoog percentage IVF (3/6 miskramen).
• Slechts één van de bevallingen was een vaginale bevalling, 7 hadden een electieve keizersnede en 4 hadden een keizersnede.
• Er was geen significante hergroei van vleesbomen tijdens de zwangerschap.
• Er was slechts één foetale afwijking in dit cohort - bij een patiënt die werd behandeld met een nieuwe UPA-kuur terwijl ze al (onverwacht) zwanger was - een foetus met een ectopische rechternier op de onderpool van de linkernier. Een beoordeling van zwangerschappen na blootstelling aan mifepriston om abortus te induceren of UPA gegeven als noodanticonceptie toont geen extra risico voor aangeboren afwijkingen.

Het is algemeen bekend dat selectieve progesteronreceptormodulatoren, zoals UPA, endometriummodificatie induceren, bekend als PAEC (Progesteronreceptormodulatoren geassocieerde endometriumveranderingen). Deze veranderingen zijn goedaardig, niet-proliferatief en niet-fysiologisch. Dit histologische patroon is zichtbaar bij een groot deel van de vrouwen na een UPA-kuur van 13 weken (in PEARL I - 74,2% van de patiënten in de 5 mg-groep en 70,4% in de 10 mg-groep; in PEARL II 65,1% in de 5 mg-groep). groep & 69,8% onder de behandeld met 10 mg UPA). Endometriumbiopten die zes maanden na stopzetting van de behandeling werden genomen, toonden terugkeer naar het normale histologische uiterlijk van het endometrium. In beide RCT's vertoonden alle endometriumbiopsieonderzoeken na week 13 alleen goedaardige veranderingen, behalve: (a) één patiënt na behandeling met 5 mg UPA bij wie het monster eenvoudige hyperplasie vertoonde en (b) één patiënt in de placebogroep met complexe atypische hyperplasie.

Hypothese:

Na bestudering van de relevante medische gegevens gaan de onderzoekers ervan uit dat behandeling van een vrouw met intramurale vleesboom die de baarmoederholte niet vervormt of meestal intramuraal met minder dan 50% submucosale component met UPA gedurende een kuur van 13 weken, de omvang van de vleesboom zou verminderen en haar kans om zwanger te worden zou vergroten door IVF-behandeling.

Materialen & Methoden:

Studie opzet: Een proof of concept prospectieve niet gerandomiseerde studie. De patiënten: Ongeveer 20 vrouwen behandeld in onze vruchtbaarheids- en IVF-afdeling na ten minste één IVF-falen, met meestal intramurale vleesboom [klasse 2-5 volgens het FIGO-classificatiesysteem] ter grootte van >4 cm bevestigd door TVUS en diagnostische hysteroscopie.

Na Amerikaans onderzoek en diagnostische hysteroscopie om de geschiktheid voor ons onderzoek vast te stellen, bieden we een kuur van 13 weken aan met UPA 5 mg per dag.

Een maand na stopzetting van de behandeling voeren de onderzoekers opnieuw een TVUS-onderzoek en diagnostische hysteroscopie plus endometriumbiopsie uit om de endometrium- en baarmoederstatus te beoordelen en voeren ze een aanvullende IVF-cyclus uit, waarbij hetzelfde stimulatieprotocol wordt gebruikt als tijdens de onmiddellijke cyclus voorafgaand aan de UPA behandeling cursus.

De data:

Demografische gegevens - Leeftijd, BMI. Verloskundige gegevens - Gravida, para. Gynaecologische gegevens - Hormonaal profiel, grootte van de baarmoeder, kenmerken van vleesbomen (locatie, grootte), kenmerken van onvruchtbaarheid (duur, oorzaak), eerdere stimulatie en IVF-behandelingsvariabelen.