Výsledek IVF po léčbě Ulipristal acetátem pro myomatózní dělohu po alespoň jednom selhání IVF

Ulipristal Acetate - design studie

Úvod:

Leiomyomy jsou dobře zavedené faktory ovlivňující plodnost. Klíčovým faktorem pro poruchu plodnosti je umístění myomu, nikoli jeho velikost. Je již dlouho známo, že přítomnost submukózních fibroidů snižuje plodnost na rozdíl od subserózních fibroidů, které plodnost nemění. Vliv intramurálních fibroidů na plodnost je stále záhadou.

Tato zjištění byla nejlépe popsána v metaanalýze 23 studií:

• Bez ohledu na umístění mají ženy s myomy nižší šanci na pokračující těhotenství nebo porod živě (RR 0,7, 95% CI 0,59-0,83) a větší šance na spontánní potrat (RR 1,68, 95% CI 1,37-2,05).
• Ženy s fibroidy, které byly submukózní nebo intramurální s intrakavitární složkou, měly nižší pravděpodobnost otěhotnění (RR 0,36, 95% CI 0,18-0,74) a vyšší pravděpodobnost spontánního potratu (RR 1,7, 95% CI 1,4-2,1).
• U žen s intramurálními myomy je obraz méně jasný. Celkově studie u žen s myomy, které nedeformovaly dutinu děložní, měly menší pravděpodobnost otěhotnění (RR 0,81, 95% CI 0,70-0,94), méně pravděpodobné, že bude mít pokračující těhotenství nebo porodí živého novorozence (RR 0,7, 95% CI 0,58-0,85) a vyšší pravděpodobnost spontánního potratu (RR 1,7, 95% CI 1,2-2,5).
• Kromě těchto nálezů měly ženy s myomem distorzujícím dutinu, které podstoupily myomektomii, signifikantní zvýšení míry početí (RR 2,03, 95% CI 1,08-3,83).
• Mezi ženami, které podstoupily myomektomii pro intramurální myomy, a ženami, které neprošly chirurgickou léčbou, nebyly žádné významné rozdíly, i když údaje pro tento problém jsou dosti chabé.

Další silný důkaz pro význam intramurálních fibroidů pro plodnost lze nalézt v metaanalýze, která hodnotila souvislost mezi intramurálními fibroidy, které nezkreslují dutinu, a výsledkem IVF, tato studie ukazuje významný pokles živě narozených dětí (RR 0,79, 95 % CI 0,70 -0,88) a míra klinického těhotenství (RR 0,85, 95% CI 0,77 - 0,94) u žen s intramurálními fibroidy, které nezkreslují dutinu, ve srovnání s těmi bez fibroidů po léčbě IVF.

Ulipristal:

Ulipristal acetát (UPA) je selektivní modulátor progesteronových receptorů (SPRM) předepisovaný ženám se symptomatickými leiomyomy. Bylo provedeno několik studií fáze 3 s cílem prokázat jeho klinické použití a účinnost při léčbě žen trpících myomy.

• PEARL (PGL4001 Hodnocení účinnosti při redukci příznaků v důsledku děložních leiomyomů) Byla jsem randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (48 pacientů ve větvi s placebem, 95 léčených denní dávkou 5 mg a 94 10 mg UPA) prokázal, že léčba UPA 5 mg nebo 10 mg jednou denně po dobu 13 týdnů je účinná při kontrole děložního krvácení (91 % a 92 %) ve srovnání s placebem (19 %), P<0,001 pro každou dávku. Výskyt amenorey byl 73 %, 82 % a 6 %. Medián změny celkového objemu myomu byl -22 %, -12 % & +3 % (p=0,002 pro skupinu s 5 mg & 0,006 pro skupinu s 10 mg ve srovnání se skupinou s placebem).
• PEARL II byla dvojitě zaslepená studie non-inferiority srovnávající léčbu UPA (5 mg nebo 10 mg jednou denně) po dobu 3 měsíců s jednou měsíčně IM Leuprolid acetát 3,75 mg (97 pacientů ve větvi s 5 mg, 103 ve větvi s 10 mg a 101 ošetřený leuprolidacetátem). Míra děložního krvácení byla mezi třemi skupinami srovnatelná – 90 %, 98 %, 89 %. Medián doby do amenorey byl 7 dní, 5 dní, 21 dní – v tomto pořadí. Nežádoucí účinky ve věci středních až těžkých návalů horka byly mnohem častější u žen léčených leuprolidacetátem – 40 % ve srovnání s těmi, které dostávaly UPA (11 % ve skupině s 5 mg a 10 % ve skupině s 10 mg, p< 0,001 pro obě skupiny).

V listopadu 2014 Luyckx a kol. publikoval retrospektivní analýzu série 52 pacientek z jednoho zdravotnického centra (účastnice PEARL II nebo PEARL III) - z těchto pacientek si 21 přálo po ukončení léčby otěhotnět - 15 z nich (71 %) uspělo u celkem 18 těhotenství .

• Medián doby do početí byl 10 měsíců po ukončení terapie.
• Dvě ženy, které po ukončení léčby UPA nepotřebovaly myomektomii, dosáhly 3 těhotenství.
• 15 těhotenství bylo po myomektomii (8 laparoskopií, 7 laparotomií).
• 6 z těhotenství (6 z 18, 33 %) mělo za následek předčasný potrat, zatímco 12 těhotenství skončilo živě narozenými 13 dětmi. Relativně vysoký podíl samovolných potratů může souviset s věkem žen (medián 36,4 let) a vysokým podílem IVF (3/6 samovolných potratů).
• Pouze jeden z porodů byl vaginální, 7 mělo elektivní císařský řez a 4 měly emergentní císařský řez.
• Během těhotenství nedošlo k žádnému významnému opětovnému růstu myomu.
• V této kohortě byla pouze jedna fetální anomálie - u pacientky, která byla léčena novým kurzem UPA v době, kdy již byla těhotná (nečekaně) - plod s mimoděložní pravou ledvinou na dolním pólu levé ledviny. Přehled těhotenství po expozici mifepristonu k vyvolání potratu nebo UPA podávaným jako nouzová antikoncepce neukazuje žádné další riziko vrozených anomálií.

O selektivních modulátorech progesteronových receptorů jako UPA je dobře známo, že indukují endometriální modifikaci známou jako PAEC (Progesterone receptor modulators Associated Endometrial Changes) – tyto změny jsou benigní, neproliferativní a nefyziologické. Tento histologický obraz je patrný u velké části žen po 13týdenní léčbě UPA (ve skupině PEARL I - 74,2 % pacientek ve skupině 5 mg a 70,4 % ve skupině 10 mg; ve skupině PEARL II 65,1 % ve skupině 5 mg skupině a 69,8 % mezi léčenými 10 mg UPA). Endometriální biopsie odebrané šest měsíců po ukončení léčby ukázaly návrat k normálnímu histologickému vzhledu endometria. V obou RCT všechna vyšetření endometriální biopsie odebraná po 13. týdnu prokázala pouze benigní změny kromě: (a) jedné pacientky po léčbě 5 mg UPA, jejíž vzorek vykazoval jednoduchou hyperplazii a (b) jedné pacientky ve skupině s placebem s komplexní atypickou hyperplazií.

Hypotéza:

Po přezkoumání příslušných lékařských údajů vyšetřovatelé předpokládají, že léčba ženy s intramurálním myomem, který nedeformuje dutinu děložní, nebo většinou intramurální s méně než 50% submukózní složkou pomocí UPA po dobu 13 týdnů, by zmenšila velikost myomu a zlepšila by její šanci na početí. IVF léčba.

Materiály a metody:

Design studie: Prospektivní nerandomizovaná studie prokazující koncept. Pacientky: Asi 20 žen léčených na naší jednotce pro plodnost a IVF po alespoň jednom selhání IVF, většinou s intramurálním myomem [třída 2-5 podle klasifikačního systému FIGO] o velikosti >4 cm potvrzeným TVUS a diagnostickou hysteroskopií.

Po US vyšetření a diagnostické hysteroskopii, abychom zjistili vhodnost pro naši studii, nabídneme 13týdenní léčbu UPA 5 mg denně.

Jeden měsíc po ukončení léčby provedou vyšetřovatelé další vyšetření TVUS a diagnostickou hysteroskopii plus biopsii endometria, aby zhodnotili stav endometria a dělohy, a provedou další cyklus IVF za použití stejného stimulačního protokolu jako během bezprostředního cyklu předcházejícího UPA. léčebný kurz.

Data:

Demografické údaje – věk, BMI. Porodnické údaje - Gravida, odst. Gynekologické údaje - Hormonální profil, velikost dělohy, rysy myomů (umístění, velikost), rysy neplodnosti (trvání, příčina), minulá stimulace a proměnné léčby IVF.